深圳子科生物（https://show.guidechem.com/zikerbio/）报道：随着新冠肺炎（COVID-19）疫情在全球蔓延，研究人员和临床医生的心中一直存在一些疑团。比如，新冠肺炎的死亡患者大多是老年人或患有基础疾病的人，但也有一些中青年人发展成严重的疾病甚至死亡。

同时，随着越来越多的个体接受检测，研究人员惊讶地发现，更多新冠病毒（SARS-CoV-2）感染者有着轻微的症状、非典型症状，甚至完全没有症状。这些看似健康的个体会在无意间传播疾病。

尽管这背后也许有一些未知的生活方式或环境因素，导致这些感染的结果明显不同，但我们似乎也有必要挖掘自身的生物学因素，从而全面解释为什么有些人容易感染新冠病毒，以及众多人感染后的症状为何有明显差异。

这一认识促使基因组学领域的科学家在本地或跨国界开展合作，以寻找SARS-CoV-2易感性的宿主因素。他们希望找到COVID-19疾病发展的遗传标志物，并获得可能与药物靶点相关的生物学线索。

COVID-19宿主遗传学计划

COVID-19宿主遗传学计划（COVID-19 Host Genetics Initiative）便是其中一个项目。来自欧洲、亚洲以及北美洲的研究人员正在分享数据和分析，以“自下而上”的方式对COVID-19患者进行研究。

他们将利用自己的专业知识和资源来评估感染的宿主遗传因素，包括分析生物样本库参与者（刚好感染了SARS-CoV-2）的遗传特征，以及从感染患者中采集样本用于基因分型、基因组测序、RNA测序、免疫分析或其他研究。

赫尔辛基大学芬兰分子医学研究所（FIMM）的Andrea Ganna是该合作计划的参与者之一，他本人来自意大利一个遭受COVID-19重创的地区。“从提出构想到推出网站，只用了三天的时间。我们已经吸引了很多人，速度非常快。”FIMM正计划对SARS-CoV-2感染者的生殖系样本进行基因分型，包括意大利几所医院内的患者。

据悉，意大利锡耶纳大学的合作者已经获得伦理学批准，同意从那里的COVID-19患者身上采集样本，而意大利北部的其他医院也在进行类似的审批工作。届时，研究人员将从11家参与医院的患者样本中提取出DNA，然后将DNA运送至FIMM进行基因分型。这些实验的结果有望为患者管理、诊断及药物使用提供线索。

斯坦福大学也是首批加入COVID-19宿主遗传学计划的机构之一。群体遗传学专家Carlos Bustamante解释说，尽管更多细节仍在敲定中，但该团队希望利用斯坦福大学即将开展的临床基因组测序服务，对在那里接受治疗的患者进行测序。

他指出，斯坦福的研究人员最想了解SARS-CoV-2病毒载量是否影响以及如何影响患者预后，因为中国的初步研究表明，最严重的COVID-19患者可能携带大量的病毒。基于之前群体和疾病基因组学研究的丰富经验，他们还将寻找与个体易感性相关的其他遗传因素，包括常见的多态性、保护性的突变等。

Bustamante表示：“通过（以往的）群体遗传学研究，我们了解到人类的表型分布存在极端现象，病原体易感性也不例外。世上既有特别容易感染的人，也有抵抗力特别强的人。对于最初的多态性研究，低通量测序以及利用芯片开展基因分型都很有用。之后我们可以调高覆盖度，获得越来越稀少的变异。”

未来，他们打算利用RNA测序等工具来探索宿主的免疫反应和病毒序列的详情。

TMPRSS2的表达

哥伦比亚大学基因组科学研究所主任David Goldstein长期以来一直在研究宿主遗传因素对病毒（包括艾滋病毒、单纯疱疹病毒及丙型肝炎病毒）感染的贡献。他认为大规模的基因组研究将带来一些线索，说明为什么某些人更容易感染。

他及其同事最近在预印本网站上发表了一篇论文¹。他们挖掘了现有的宿主基因表达数据集、药物反应研究以及其他数据，以寻找能够降低TMPRSS2宿主表达的候选化合物。TMPRSS2基因编码了一种丝氨酸蛋白酶，在冠状病毒SARS-CoV-2和SARS-CoV感染中发挥重要作用。

Goldstein解释说：“关于如何找到重要疾病基因的转录调控因子，我们已经建立了一个范例。”他表示，结果相当惊人，因为与雌激素和雄激素相关的药物对TMPRSS2蛋白酶的表达具有一致的效果。这表明这些药物作用的通路有望成为未来治疗COVID-19的靶点，不过还需要进一步的研究。

他们还发现，TMPRSS2在人类中的表达具有高度可变性，跨越两个数量级。某些个体具有极高的表达。文献显示，小鼠TMPRSS2功能缺失可保护其免受SARS病毒感染，而抗雌激素治疗会增加TMPRSS2表达，从而加重感染。他们提出，TMPRSS2表达可能与COVID-19严重程度呈正相关。

O型血更安全？

随着COVID-19病例信息的增加，人们也开始研究一些不太明显的关联。南方科技大学等机构的研究人员近日在预印本平台medRxiv上发表论文，公布了首个新冠病毒的血型感染研究结果²。

他们收集了武汉市金银潭医院1775名、武汉大学人民医院113名新冠病毒感染患者的ABO型血液样本，以及深圳市第三人民医院285名新冠病毒感染患者的ABO型血液样本。在汇总多方数据后，研究团队得出结论，A型血人群感染新冠病毒的风险比非A型血人群更高，而O型血人群感染新冠病毒的风险比其他人群更低。

对于SARS-CoV-2感染的宿主因素，尽管我们还有很多东西需要了解，但如今研究人员有了更多的工具，并以前所未有的速度分享数据，相信未来能看到更多的进展。不过，Bustamante认为，由于数据是在紧急情况下快速生成的，许多研究尚未经过同行评审，因此，“最好的规则是交叉验证、交叉验证和交叉验证。”重要的事情说三遍。

相关文献

1. Wang, X.; Dhindsa, R.; Povysil, G.; Zoghbi, A.; Motelow, J.; Hostyk, J.; Goldstein, D. Transcriptional Inhibition of Host Viral Entry Proteins as a Therapeutic Strategy for SARS-CoV-2. Preprints 2020, 2020030360 (doi: 10.20944/preprints202003.0360.v1).

2. Zhao, J.; Yang, Y. et al. Relationship between the ABO Blood Group and the COVID-19 Susceptibility. medRxiv 2020 doi: