深圳子科生物（https://show.guidechem.com/zikerbio/）报道：大脑是人体中最重要的器官之一。不论脑中的肿瘤是良性还是恶性，一旦压迫到任何部位，都会造成人体不同功能的损伤。如今，肿瘤学家正在继续研究液体活检技术，希望为脑癌和脑转移瘤患者提供更精准且个性化的治疗方案。

他们近日在美国临床肿瘤学会（ASCO）在线年会上公布了这方面的进展。他们发现了一些变量，受到这些变量的影响，只有部分脑转移瘤患者才能通过液体活检成功进行基因分型。另外，他们也确定了游离DNA分析在监测治疗反应和评估患者预后方面的价值。

过去的研究表明，脑癌是液体活检领域的难题。考虑到从大脑中获取样本比其他组织更困难也更危险，液体活检为人们带来了一线曙光。然而，它同时面临着巨大的挑战，因为研究发现脑肿瘤将DNA释放到血液中的速度和数量都远远低于其他癌症。

胶质母细胞瘤

宾夕法尼亚大学的Stephen Bagley在会上介绍了他们的最新成果，如何利用游离DNA水平为肿瘤医生提供治疗应答和预后信息，以帮助他们调整治疗方案，实现更准确且更有效的治疗。

研究团队去年曾发表了他们的初步研究成果。他们发现，胶质母细胞瘤患者血液中的游离DNA（cfDNA）浓度越高，则无进展生存期越短。而循环DNA的峰值似乎与疾病进展有关，甚至可以帮助预测。

根据Bagley的说法，尽管胶质母细胞瘤是一种异质性癌症，但MGMT启动子的甲基化状态可作为生物标志物，帮助肿瘤学家预测患者对治疗的反应。大约40%的患者出现MGMT启动子甲基化。这部分患者采用标准放疗和替莫唑胺化疗的效果较好。

不过，Bagley认为，MGMT检测存在一些限制，各个机构的检测方法有差异，且缺乏标准化临界值。同时，他们之所以选择测定游离DNA的浓度，而不是循环肿瘤DNA（ctDNA），是因为血脑屏障阻碍了肿瘤DNA进入大多数患者的血液循环。

于是，宾夕法尼亚大学的团队开始测定游离DNA的浓度。利用最初41名患者的数据，他们得出了cfDNA浓度的临界值。基于该数据，他们可以判断哪些患者将超出无进展生存期的中位数，而哪些患者将达不到。

Bagley及其同事此次展示了另外61名患者的研究结果。当研究人员利用这个临界值来分析验证队列的血浆样本时，他们发现它的确能够预测预后。对于cfDNA较低的患者，无进展生存期的中位数为7.3个月；相比之下，cfDNA较高的患者则为4.4个月。cfDNA较低患者的总生存期为13.4个月，而较高患者为12个月。

之后，研究人员又对两个队列的102名患者进行分析，看看血浆cfDNA水平与MGMT启动子甲基化组合后的预测效果。“MGMT启动子被甲基化且cfDNA浓度较低的患者在所有患者中表现最佳，无进展生存期的中位数为13.6个月。其他所有患者，无论其MGMT甲基化状态如何，无进展生存期都只有4-5个月，”Bagley说。

最后，研究小组还探讨了在其他时间点测定cfDNA的浓度是否可为肿瘤学家提供更多可行动的信息。“如果基础的血浆cfDNA浓度在胶质母细胞瘤中具有预后价值，那么在放疗或化疗完成后，血浆cfDNA的浓度可能是更准确的结果预测指标，”Bagley说。

这项探索性分析仅仅包含24名患者。研究人员比较了治疗后cfDNA浓度的高低是否与12个月的总生存期相关联。利用大约17 ng/ml的临界点，他们发现能够预测12个月的生存期，其曲线下面积（AUC）为0.87。

Dana Farber癌症研究所的Keith Ligon在点评宾大的研究成果时表示，研究人员需要尝试解释预后较差的脑癌导致患者血液中游离DNA增加的机制，以及影响这一过程的因素。

除了测定cfDNA的整体浓度，Ligon认为另一种办法是完全放弃血液，而是从脑脊液（CSF）中获得液体活检样本。尽管与血液相比存在安全性的缺点，但Ligon认为大量证据表明，脑脊液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）比血液中的更容易检测。

他补充说，之前的研究发现，脑脊液中的ctDNA水平越高，则患者生存率越低，这与Bagley的研究结果类似。不过，他认为研究人员必须找到提高敏感性的方法，以便让这种方法适用于大多数的患者。目前只有大约50%的患者脑脊液中可检测到ctDNA。

转移性脑肿瘤

在另一场演讲中，中山大学的研究人员介绍了他们的研究成果。他们探索的是类似的问题，不过对象是非脑癌扩散到大脑的转移性病变。他们具体讨论了一些表型特征，这些特征有助于预测是否可从患者的脑脊液中检测到ctDNA。

中山大学肿瘤防治中心的陈丽昆教授领导了这项研究。研究人员表示，由于获取患者脑脊液样本并非没有风险，因此如果能够预测肿瘤医生该从哪些患者身上采样，那将是有好处的。“需要精确选择合适的患者，以便最大程度提高检测收益，”中山大学的研究人员李美辰（Meichen Li）说道。

在这项研究中，陈丽昆教授领导的团队从67名患有脑转移的肺癌患者中获得了脑脊液样本以及匹配的颅外组织或血液样本，并对425个癌症相关的基因进行了测序。他们还测定了临床因素对是否能检测到ctDNA的影响，包括年龄、性别、肿瘤大小、病灶数量以及病灶与脑室之间的距离。

研究人员从该队列的39名患者中检测到ctDNA的体细胞改变。他们的分析表明，CSF ctDNA检测与多个特征之间存在显著关联，包括颅内病灶大小、最大病灶与脑室之间的最短距离，以及所有颅内病灶与脑室之间的最短距离。对于伴有中枢神经系统症状的患者，检测率也呈现较高的趋势。

当研究小组开展额外的统计分析时，他们发现将病灶大小与最大病灶-脑室距离这两个因素相结合，可以得到最佳的预测能力，曲线下面积（AUC）为0.76。利用这种模型，他们可以将脑脊液中ctDNA的检测率从58%提高到83%。

作者认为，尽管这种方法并非完美，但它有望作为预测脑脊液中ctDNA检测率的工具。这有助于临床决策，并避免在无法检测到ctDNA的情况下通过脑脊液来监控肿瘤进展。