子科生物（https://show.guidechem.com/zikerbio/）报道：免疫受体信号的负调控是防止免疫系统过度活化和维持免疫稳态的重要机制。负调控的缺失将导致免疫系统过度活化，诱发自身免疫性、炎症性等疾病；而抑制负调控因子有可能增强抗肿瘤免疫。因此，发现新的免疫受体信号的负调控因子将为干预治疗相关疾病提供新思路。

近日，中山大学生命科学学院李迎秋教授课题组在国际知名学术期刊EMBO Reports在线发表了题为“The p38-interacting Protein p38IP Suppresses TCR and LPS Signaling by Targeting TAK1”的研究成果。该研究发现p38的结合蛋白p38IP是T细胞受体TCR和LPS等免疫信号通路的一种新型负调控因子，并揭示p38IP通过双重调控方式抑制蛋白激酶TAK1活性，进而负调控免疫受体信号的作用机制。

在该研究中，李迎秋教授课题组发现p38IP蛋白抑制多种免疫受体信号通路，其中包括TCR受体信号通路和LPS信号通路，且在自身免疫疾病类风湿关节炎患者外周血单个核细胞中p38IP蛋白水平显著下调。

研究进一步揭示，p38IP采用双重调控方式抑制免疫受体信号通路中的关键蛋白激酶TAK1活性：（1）通过竞争性结合TAK1从而解离TAK1-TAB2激酶复合物。TAK1的活化主要依赖于其结合蛋白TAB2介导的非锚定多聚泛素链与TAK1的结合。由于p38IP的竞争性结合，阻断了TAK1与TAB2及其结合的多聚泛素链的接触，从而抑制TAK1活化。TAK1-p38IP复合物与TAK1-TAB2复合物在静息细胞中达到一定的平衡。有趣的是，免疫信号刺激会诱导p38IP与TAK1发生瞬时解离，利于促进TAK1活化，之后再结合，从而抑制TAK1过度活化。

究其动态结合原因，发现非锚定多聚泛素链可以像接力棒般从TAB2向TAK1传递；还发现TAB2和TAK1结合泛素链之后分别对TAK1和p38IP有更强的结合亲和力。在这两种因素的交织作用下，刺激诱导p38IP与TAK1发生动态结合，精确调控TAK1活化。（2）免疫信号刺激后，p38IP还作为接头蛋白特异性地将去泛素化酶USP4招募到活化的TAK1，去除TAK1上共价和非共价结合的泛素链。因此，p38IP可通过感应TAK1活性，精准调控TAK1活化，从而防止免疫信号的过活化。本研究不仅发现了新的免疫受体信号通路负性调控因子，也为认识p38IP生物学功能提供了新视角。

原文标题：

The p38-interacting Protein p38IP Suppresses TCR and LPS Signaling by Targeting TAK1