子科生物（https://show.guidechem.com/zikerbio/）报道：宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员发现了一种称为组蛋白脱乙酰基酶3（HDAC3）的蛋白质，它是免疫系统对感染炎症反应的协调器。他们通过同时使用专门培养的细胞和小型动物模型，发现HDAC3直接参与杀死有害病原体、恢复体内平衡状态的体内稳态的物质调控过程。

这一发现公布在Nature杂志上，表明针对抗癌和有害炎症（例如败血症）进行测试的某些方法如果是HDAC3这样的分子，有可能会产生致命的后果。

领导这一研究的Mitchell A. Lazar博士是著名的内分泌学家和内科学家（MIT神经生物学博士，斯坦福大学医学博士MD），美国科学院院士、美国科学与艺术学院院士、美国医学科学院院士，论文总被引次数超过6万，他的研究团队在2001年报道了抵抗素(resistin)（来源于脂肪细胞的新激素,它是一种由脂肪细胞特异性分泌的多肽,参与脂肪组织的生长、发育及调控）连接肥胖与糖尿病之间的关系，并证明了其在代谢中转录调控中的关键作用。

他表示，“我们的工作表明，HDAC3有阴和阳两种不同的作用（引发和减少炎症），因此在先天免疫应答过程中扮演了关键角色。现在我们了解了这一点，更加清楚地知道，在测试药物并用于对抗潜在的致命炎症时，需要针对的靶标是什么。”

炎症的两面性

炎症是先天性免疫系统采用的高复杂的防御机制，这意味着它是某人与生俱来的，不是后天习得的。我们一般认为炎症的代表症状就是肿胀，但它也包括血流和血管通透性的变化以及白细胞的迁移。

人体的炎症反应存在两面性，一方面帮助对抗外来入侵，另一方面也可能造成损害。因此，当炎症因素的这种上升和下降得不到控制时，就会发展出诸如癌症，心脏病，糖尿病，甚至COVID-19之类的疾病。过多的炎症会引起诸如败血性休克之类的情况，由于不受控制的“细胞因子风暴”而导致体内多个器官衰竭，这种现象在感染了COVID-19的患者中也得到了广泛报道。

因此，发现HDAC3作为炎症性配体具有广泛的意义。在这项研究中，研究人员使用了多种先进的基因组技术来分离和定位HDAC3。这种蛋白质主要起酶的作用，是一种在体内引起不同反应的催化剂。研究小组发现了其在不同酶状态之间切换的机制，这种能力既可以激活，也可以抑制炎症反应，是一种阴阳型的存在。

HDAC3的“阴阳”作用

为了测试它的实际作用，研究人员研究了小鼠模型如何以三种不同方式对毒素产生反应。首先，他们研究了巨噬细胞中缺乏HDAC3的模型，这种细胞是免疫系统用来破坏体内有害物质的细胞。结果研究人员观察到了针对感染性毒素的高水平保护。

在不同的模型中，当存在HDAC3并运行其典型的酶功能时，这种酶的适度保护作用和死亡率与预期值一致。但是在第三个模型中，当通过用自身的突变形式代替HDAC3来完全阻断HDAC3的酶活性时，致命性就达到了顶峰，导致了败血症。

文章一作Hoang CB Nguyen博士说：“我们证明，以前未被充分认识到的是HDAC3的非酶功能，这是造成细胞因子风暴，并增加杀伤力的原因。另一方面，HDAC3的酶促功能实际上有助于'抑制'非酶促功能。当非酶促功能孤立存在时，它不受控制且有害。”

更重要的是要注意到，所有这些仅适用于巨噬细胞中的HDAC3。

展望未来，研究人员希望他们的工作能为制药领域提供参考。HDAC抑制剂一直是人们对抗癌症和炎症的一种方法。Nguyen说：“几十年来，靶向HDAC分子的酶功能一直是一种研发传统，但是我们希望引起人们关注的应该是靶向的非酶功能。”

目前，这项研究的发现可能对COVID-19的治疗也有一定的意义，因为其中一些患者也出现了败血症样疾病。

Lazar说：“这项研究中使用的毒素产生了炎性的'细胞因子风暴'，与严重的COVID-19感染非常相似。如果人类细胞因子风暴和小鼠一样，那么就是表明，针对HDAC3蛋白而不是其酶活性可能会减轻病毒的致死性。”

原文标题：

Dichotomous engagement of HDAC3 activity governs inflammatory responses