子科生物(https://show.guidechem.com/zikerbio/)报道：

科学家们按照在基因中编码的指令，开发了第一个可以用自然界中没有的构建块构建人造聚合物的细胞。

这项研究由英国剑桥医学研究委员会 (MRC) 分子生物学实验室的科学家领导完成，发表在Science杂志上，研究还发现合成基因组使细菌完全抵抗病毒感染。

这项研究成果建立在该团队之前的突破性工作的基础上，2019年他们开发了新技术，创建有史以来最大的合成基因组——从头开始构建大肠杆菌（E.coli）的整个基因组。

使用细胞的天然蛋白质制造过程

科学家的目标是利用他们的新技术创造第一个细胞，该细胞可以完全从自然界中找不到的构建块组装聚合物。

蛋白质是一种聚合物，因此科学家们的目标是通过利用细胞的天然蛋白质制造过程来制造人造聚合物。遗传密码指示细胞如何制造蛋白质，蛋白质通过将氨基酸这样的天然构建块串连接在一起而构建的。

DNA 中的遗传密码由四个碱基组成，由字母 A、T、C 和 G 表示。 DNA 中的四个字母以三个字母为一组“读取”——例如“TCG”——它们被称为'密码子'。

每个密码子都告诉细胞向链中添加一个特定的氨基酸。每个密码子都有一个特定的tRNA识别它，并添加相应的氨基酸，例如：识别密码子“TCG”的 tRNA 带来了氨基酸丝氨酸。

四个字母三个一组，有 64 种可能的字母组合；然而，细胞通常使用的天然氨基酸只有 20 种。因此，几个不同的密码子可以是同义的：它们都编码相同的氨基酸，例如：TCG、TCA、AGC 和 AGT 都编码丝氨酸。

还有一些密码子会告诉细胞何时停止制造蛋白质，例如 TAG 和 TAA。

重写整个基因组

2019年，当MRC分子生物学实验室的团队为普遍研究的细菌大肠杆菌创建了第一个从头合成的全基因组时，他们也借此机会简化了其基因组。

他们用同义词替换了一些密码子，并用同义词 AGC 和 AGT 替换了TCG 和 TCA 。他们还删除了“终止”密码子 TAG，并用其同义词 TAA 替换它。

改造后的细菌基因组中不再有密码子 TCG、TCA 和 TAG，但它们仍然可以制造正常的蛋白质并存活和生长。

抗病毒

现在，在他们的最新研究中，科学家们进一步改造了细菌，去除了识别密码子 TCG 和 TCA 的 tRNA 分子。这意味着即使遗传密码中有 TCG 或 TCA 密码子，细胞也不再具有可以读取这些密码子的分子。

这对于任何试图感染细胞的病毒都是致命的，因为病毒通过将其基因组注入细胞并劫持细胞的机器来进行复制。病毒基因组仍然包含大量 TCG、TCA 和 TAG 密码子，但经过修饰的细菌缺少 tRNA 来读取这些密码子。

当经过修饰的细菌中的机器试图读取病毒基因组时，每次到达 TCG、TCA 或 TAG 密码子时都会失败。

在这项研究中，研究人员用病毒混合物感染了他们的细菌。未经修饰的正常细菌被病毒杀死，但经过修饰的细菌对感染具有抵抗力并存活下来。

使细菌对病毒具有抗性可以使某些类型的药物的制造更可靠、更便宜。许多药物，例如蛋白质药物，如胰岛素，以及多糖和蛋白质亚单位疫苗是通过生长含有药物生产说明的细菌制造的。

领导这项研究的 MRC 分子生物学实验室的 Jason Chin 教授说：“如果病毒进入用于制造某些药物的细菌大桶，那么它可以摧毁整批药物。我们改良的细菌细胞可以克服这个问题，完全抵抗病毒。因为病毒使用完整的遗传密码，修改后的细菌将无法读取病毒基因。”

合成聚合物的生命工厂

通过使用不采用某些密码子的合成基因组创建细菌，研究人员也将这些密码子用于其他目的，例如编码合成构建块，称为单体（ monomers，生物通注）。

Chin 教授说：“这个系统允许我们编写一个基因，该基因编码指令，用自然界中不存在的单体制造聚合物。这些细菌可能会变成可再生和可编程的工厂，生产各种具有新特性的新分子，这可能对生物技术和医学有益，包括制造新药，如新抗生素。”

“我们希望利用这些细菌来发现和构建长合成聚合物，这些聚合物折叠成结构，可能形成新类别的材料和药物。我们还将研究这项技术的应用，开发新型聚合物，例如可生物降解的塑料，这样也可以为循环生物经济做出贡献。”

他们改造细菌产生与人工单体结合的tRNA，从而识别新可用的密码子（TCG 和 TAG）。

而且研究人员还将带有 TCG 和 TAG 密码子串的基因序列插入到细菌的 DNA 中。这些被改变的tRNA按照DNA密码子序列定义的序列组装合成单体链。

通过改变基因序列中TCG和TAG 密码子的顺序，细胞被编程为以不同的顺序将单体串在一起。由不同单体组成的聚合物也可以通过改变与tRNA 偶联的单体来制备。

研究人员能够制造出由多达八种单体串联而成的聚合物。他们将这些聚合物的末端连接在一起形成大环，这是一种构成某些药物（例如某些抗生素和抗癌药物）基础的分子。

在这项研究中，合成单体通过将蛋白质中的氨基酸连接在一起的相同化学键连接在一起，不过研究人员还在研究如何扩大可用于新聚合物的连接范围。

资助该研究的医学研究委员会分子和细胞医学负责人 Megan Dowie 博士说：“Chin 博士在遗传密码扩展方面的开创性工作是 MRC 长期致力于发现科学的价值的一个非常令人兴奋的例子。像这样的合成和工程生物学研究，具有对生物制药和其他工业环境产生重大影响的巨大潜力。”