图像:左侧显示三阴性乳腺癌细胞。没有RNA结合蛋白YTHDF2(右)，存活的癌细胞更少。

子科生物报道：来源:加州大学圣地亚哥分在癌症研究中，一个共同的目标是找到癌细胞——某种分子——驱动它们生存的能力，并确定这种分子能否被药物抑制，从而阻止肿瘤生长。更好的是:这种分子并不存在于健康的细胞中，所以它们不会受到新疗法的影响。

这种被称为分子靶向癌症治疗的方法已经取得了很多进展。目前的一些癌症治疗方法抑制过度活跃的酶，使细胞增殖、扩散和存活超过正常水平。挑战在于，许多已知的致癌分子是“不可用药的”，这意味着它们的类型、形状或位置禁止药物与它们结合。

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员目前正在探索RNA结合蛋白的治疗潜力，这是一种尚未开发的癌症驱动分子家族。基因(DNA)转录成RNA后，这些蛋白质提供了额外的一层细胞控制，决定哪些RNA拷贝可以翻译成其他蛋白质，哪些不能。就像许多控制细胞生长的分子系统一样，rna结合蛋白在功能失常时可以促进肿瘤的发展。

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究团队于2021年7月2日在《分子细胞》杂志上发表了他们的最新研究，他们在人类细胞和小鼠模型中发现，RNA结合蛋白代表了一类新的癌症药物靶点，包括三阴性乳腺癌，一种特别难以治疗的癌症，因为它缺乏大多数其他分子药物靶点。

其中一种rna结合蛋白YTHDF2尤为突出。当研究人员从基因上将YTHDF2从移植到小鼠体内的人类三阴性乳腺肿瘤中移除后，肿瘤体积缩小了大约10倍。

加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学教授、资深作者Gene Yeo博士说:“我们很高兴看到rna结合蛋白可能成为治疗癌症的新型药物靶点。”“我们还不确定在这种情况下它们是否容易被下药，但我们已经建立了一个稳固的框架来开始探索它们。”

杨和他实验室的研究生杰克琳·爱因斯坦共同领导了这项研究。爱因斯坦将加入一家由该实验室剥离出来的初创公司，以探索YTHDF2的可成药性。

杨的团队长期以来一直在研究rna结合蛋白在许多其他疾病中的作用。例如，2016年，他们发现其中一种蛋白质的突变扰乱了关键的细胞信息系统，导致了肌萎缩性侧索硬化症。

为了探索rna结合蛋白作为抗癌药物的靶点，研究人员转向了一种被称为合成致死的古老哲学。在这种“一击两击”的方法中，他们首先用人类乳腺细胞进行改造，使其过度产生另一种众所周知的致癌分子，然后寻找这些细胞特有的其他弱点。

研究人员使用CRISPR基因编辑技术，系统地逐个沉默这些癌细胞中的rna结合蛋白。他们发现了57种rna结合蛋白，当它们被抑制时，可以杀死已知的极度活跃的癌症驱动因子的癌细胞。合成致死方法的优势在于，正常细胞不会产生这种驱动癌症的分子，因此治疗过程中，正常细胞不会受到影响。在这57种rna结合蛋白中，YTHDF2似乎最有希望。

Yeo的团队最近还开发了一种新的实验室技术，称为通过apobecs介导的分析(STAMP)来测量目标，这使他们能够测量以前基本上看不见的东西:单个细胞内的RNA结合蛋白如何与RNA分子相互作用。

研究人员在这项研究中使用了STAMP来详细观察组成乳腺肿瘤的各种细胞在没有YTHDF2的情况下是如何表现的。该方法揭示了ythdf2缺陷的癌细胞是通过应激诱导的凋亡而死亡的，这是一种小心控制的细胞用来自我毁灭的机制。细胞凋亡本应关闭故障细胞，从而防止肿瘤的产生，但它并不总是起作用。通过移除YTHDF2，他们成功地重新激活了这种细胞死亡信号。

为了测试通过抑制YTHDF2来治疗癌症的安全性，研究人员设计了在成人身体的每个细胞中都缺乏YTHDF2的小鼠，而不仅仅是移植的乳腺癌细胞。这些老鼠看起来完全正常——不仅没有肿瘤，体重和行为也没有变化。

“那些本来健康的小鼠告诉我们，通过靶向YTHDF2的潜在疗法，我们也许能发现副作用最小的新疗法。”