子科生物(https://show.guidechem.com/zikerbio/)报道:免疫检查点一直是肿瘤免疫疗法的大热门，2018年诺贝尔奖授予了发现免疫检查点的两位科学家。但是，免疫检查点阻断治疗并不是对所有类型的癌症都有效。即使在对免疫检查点阻断治疗有反应的癌症中，也只有一小部分癌症患者从免疫检查点阻断 (ICB) 治疗中受益，半数以上接受ICB治疗的患者没有获得临床益处但浪费了宝贵的时间和金钱。之前的研究已经确定了一些与ICB疗效相关的生物标志物和基因组特征，但没有一个单一因素可以被认为是治疗结果的最佳预测因素。目前的决策程序准确性有限。

来自著名的Cleveland诊所的研究人员开发了一个机器学习模型，通过整合学习来自一组来自 1,479 名接受过免疫检查点阻断 ICB 治疗的 16 种不同癌症类型的患者的队列 (MSK-IMPACT) 的基因组、分子、人口统计学以及临床数据，能够用于预测患者对免疫检查点阻断治疗的反应。这些ICB治疗数据包括了PD-1/PD-L1,CTLA-4，或者两种联合治疗。

新的预测工具评估多种患者特异性的生物学和临床因素，以预测免疫检查点抑制剂的反应程度和生存结果。根据发表在《自然生物技术》(Nature Biotechnology)上的研究结果，它的表现明显优于个体生物标志物或迄今为止开发的其他变量组合——在回顾性分析中，该模型在预测对免疫疗法的临床反应方面实现了高灵敏度和特异性，并可在不同癌症类型的测试数据中预测总生存期和无进展生存期。该工具可以帮助肿瘤学家更好地识别最有可能从ICB获益的患者，还提供了对预测最重要的模型特征的定量评估。在治疗前识别ICB无效的患者可以减少不必要的费用和潜在的副作用，及时寻求替代治疗策略，如联合治疗。这些发现建立在陈博士早期工作的基础上——具有高肿瘤突变负担和DNA修复缺陷的患者对免疫检查点治疗反应良好——2020年已经获得FDA批准作为预测实体瘤中用抗PD-1免疫检查点阻断疗法的生物标志物。新的方法显著优于基于肿瘤突变负荷的预测。预计这种方法将大大改善免疫治疗的临床决策并为未来的干预提供信息。

“知道患者最适合哪种治疗方式是很重要的，”克利夫兰诊所免疫治疗和精确免疫肿瘤中心主任Chan博士说。“我们的模型对患者对免疫检查点封锁反应的多样性提供了更全面的理解。这是第一次汇集如此大规模的临床和基因组变量，对多种癌症类型的免疫治疗具有预测价值。”

免疫检查点是特定免疫细胞(T细胞)上的蛋白质，当它被激活或“打开”时，可以防止免疫反应过于强烈而破坏健康细胞。一些癌细胞能够劫持检查点信号，以伪装自己，避免成为患者免疫系统的目标。检查点抑制剂是一类免疫治疗药物，可防止癌细胞激活这些检查点。

有趣的是，研究人员发现，对ICB反应影响最大的变量是肿瘤突变负荷(肿瘤基因中某些突变的频率)，其次是患者的化疗史。三种血液标志物——血红蛋白、血小板和白蛋白的水平也具有很强的预测价值，不仅可以预测患者的总体生存期，还可以预测ICB治疗的实际影像学反应。

Chan说，“这些变量如何协同工作是关键。”“这个模型表明，我们正朝着临床应用的多因素nomogram方向发展，而不是单一的预测性生物标志物。”“不管评估的是哪种癌症，这个模型都很有效，这表明这些共性才是重要的，”陈博士解释道。“这些是影响ICB反应的主要因素。不同癌症的因素权重可能略有不同，但这几乎是反应预测的通用语言。”综上所述，这些积极的结果支持在一个大型、多样化的癌症患者队列的临床试验中进一步测试该模型，这将为其在现实世界中的表现提供更准确的评估。