在最近发表在《癌症》(cancer)杂志上的一篇评论文章中，Masmudur Rahman和Grant McFadden描述了一类能够对抗而不是导致致命疾病的病毒。这类被称为溶瘤病毒的病毒具有一种非凡的能力，能够瞄准并摧毁癌细胞，而不影响健康细胞。

“随着临床试验数据的积累和监管部门批准的不断增加，溶瘤病毒治疗领域今天正在迅速发展。”

Rahman是免疫治疗、疫苗和病毒治疗生物设计中心的研究员。麦克法登是溶瘤病毒领域的先驱，负责该中心的工作。

病毒宇宙

在很大程度上，病毒是地球上最丰富的生物实体，其数量轻松超过所有其他生命形式的总和，尽管它们生活在一个介于生物和无生命物质之间的阴暗世界。

病毒感染每一种形式的细胞生命，包括动物、植物、细菌和真菌。虽然它们因引起严重疾病而臭名昭著，但它们在进化生态系统中也发挥着重要作用——科学家们才刚刚开始认识到这一现象。

病毒大致可以分为“专才型”病毒和“多面手型”病毒，前者对其感染的特定生物体有选择性，后者对其入侵的目标物种更为混杂。溶瘤病毒倾向于专才类别。虽然它们对正常的哺乳动物细胞几乎没有危险，但它们却是与癌症相关的恶性细胞的杀手。

根据美国癌症协会的数据，癌症仍是全球头号杀手，仅在美国，2021年就出现了190万例病例和608570人死亡。杀死癌症或溶瘤病毒的发现为癌症治疗打开了一扇新的大门，可能实现在不伤害健康细胞和组织的情况下根除癌症这一难以实现的目标。

天生的杀手

溶瘤病毒可能存在于自然界的第一个线索出现在一个多世纪以前，当时医生们注意到，一些癌症似乎在患有微生物感染的病人身上消失。例如，在接近19世纪末的时候，一种白血病在伴随炎症的类流感疾病的影响下退化，直接暗示病毒是抑制癌症的实体。

今天，人们正在探索各种溶瘤病毒用于癌症治疗。虽然许多这类病毒可以直接攻击并终止恶性细胞，但它们的主要优势可能在于它们能够提醒不活跃或丧失功能的免疫系统注意癌症的存在。

一旦成功，溶瘤病毒就会触发患者自身的免疫细胞“哨兵”寻找并摧毁癌症，就像它们对付外来病原体一样。

像Rahman和McFadden这样的研究人员已经学会了重新设计溶瘤病毒，提高它们对癌细胞的杀伤力以及刺激免疫系统的能力。在这种病毒基因工程中有两种主要的方法，即敲除法和敲入法。

敲除是指在将病毒引入患者体内之前，将病毒基因去除。敲入方法是将被称为转基因的新基因引入自然发生的溶瘤病毒中。

制造更好的溶瘤病毒

在生物设计中心，Rahman和McFadden正在研究黏液瘤病毒，这是一种具有相当前景的溶瘤病毒。粘液瘤是被称为痘病毒的一大病毒家族中的一员。粘液瘤对人类无致病性，但对欧洲兔子几乎100%致命，产生一种侵略性疾病，称为粘液瘤病。当黏液瘤进入癌细胞床时，黏液瘤就会攻击并杀死癌细胞。然而，该病毒对非癌症人类细胞(或任何其他非兔子物种的细胞)无害。

粘液瘤是一种双链DNA痘病毒。像这个庞大病毒群中的大多数其他病毒一样，它有一个相对较大的基因组，由超过16万个基因碱基对组成，编码171个病毒基因。

粘液瘤是溶瘤病毒治疗的一个有吸引力的候选病毒的一个原因是它的大基因组可以通过基因修饰进行改进。涉及转基因的改变可以进一步增强溶瘤病毒招募免疫系统细胞识别和靶向肿瘤的能力，将隐藏的或“冷免疫”的癌症转变为“热免疫”的癌症，容易被破坏。

病毒运输

溶瘤病毒治疗的挑战之一是将病毒转移到受影响的癌症区域。在某些情况下，病毒可以直接注射到癌症部位。但对于隐藏在体内器官或组织中的癌症，病毒需要通过血液护送到适当的位置。这可以通过利用载体细胞将病毒运送到癌症中来实现。

许多类型的载体细胞正在为此目的进行探索。有时溶瘤病毒在病毒感染细胞后嵌入迁移载体细胞内部。在其他情况下，溶瘤病毒附着在载体细胞表面。无论哪种情况，病毒现在都有办法转移到癌症上，攻击它并刺激免疫系统。

不同类型的载体细胞适合不同的溶瘤病毒和肿瘤类型的治疗。在许多正在积极研究的载体细胞中，有来自患者的间充质干细胞(MSCs)，它可能增强溶瘤病毒的抗肿瘤特性。

病毒治疗

几乎可以肯定，溶瘤病毒的全部潜力将涉及将它们与现有的癌症治疗方法，如放疗、化疗和各种形式的免疫疗法相结合。最有前途的新疗法之一是一种使用所谓检查点抑制剂的免疫疗法。

检查点蛋白是由免疫系统的T细胞产生的。这些调节剂的作用是防止免疫系统的过度反应，随着时间的推移，免疫系统会损害健康的细胞和组织。癌症经常利用这一系统，利用检查点蛋白质保护自己免受免疫攻击。

检查点抑制药物可以打开免疫系统，让T细胞和其他免疫成分大力攻击癌症。McFadden说:“当病人对检查点抑制剂产生反应时，通常就像变魔术一样。他们可能会出现大量的肿瘤消退和长期的无病生存。”

Rahman对此表示赞同，并提出了警告:“免疫检查点抑制剂等新方法在减少肿瘤负担和提高存活率方面非常有效，但它只对少数患者有效——只有10-20%。”

在描述有反应者和无反应者之间的神秘差异时，作者提出，对药物有反应的癌症患者可能已经对癌症产生了抑制的初始免疫反应。在这些情况下，用检查点抑制剂消除抑制可以重新激活免疫系统，使其发挥作用。

相反，那些对检查点抑制剂没有反应的癌症患者可能从来没有形成适当的免疫反应，没有留下任何检查点抑制剂重新启动的东西。McFadden正说:“我们相信，如果你在肿瘤床受到感染，你可以同时对肿瘤和病毒产生一种新的免疫反应。”“我们希望，这种新的免疫反应将使更多的患者能够受益于检查点抑制剂等免疫疗法。”

虽然迄今为止只有四种溶瘤病毒被批准在全球范围内使用，但随着该领域的迅速发展，包括黏液瘤在内的更多溶瘤病毒正在进行临床前试验。McFadden成立了Oncomyx Therapeutics公司，致力于将黏液瘤的抗癌潜力推向临床试验