子科生物报道：家族性2型部分脂肪营养不良症(FPLD2)是一种罕见的疾病，可导致糖尿病、四肢脂肪减少和肌肉过度发育，但这种缺陷蛋白(lamin a)存在于所有细胞中。

爱丁堡大学的科学家们发现，缺乏蛋白质Tmem120a(主要存在于脂肪细胞中)的小鼠会出现与FPLD2相似的症状。

Tmem120a属于一组被称为NETs的蛋白质，它有助于确保细胞的指挥中心——细胞核——内的遗传物质被正确组织和读取。

他们发现，Tmem120a通过促进脂肪基因的表达和关闭脂肪组织中的肌肉基因，在脂肪组织的正常发育和健康代谢中发挥着关键作用。

这些效应似乎是由于Tmem120a能够将控制脂肪代谢的部分基因组从细胞核边缘释放出来，同时将肌肉基因招募到细胞核边缘。

当基因位于细胞核边缘时，它们往往会被关闭，科学家们发现，缺乏Tmem120a的小鼠的基因定位错误也发生在患有FPLD2的人类患者身上。

该研究的作者提出，由于Tmem120a主要存在于脂肪组织中，因此它介导了由之前与FPLD2相关的缺陷层蛋白A引起的脂肪特异性缺陷。

对引起代谢性疾病的遗传缺陷的研究表明，这些缺陷与许多基因有关;因此，Tmem120a通过影响许多基因的定位，可能与此类似。

这一发现可能对其他代谢疾病有更广泛的影响，如糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肥胖，以及肌肉紊乱和健身。

这些症状只在喂食高热量食物的小鼠身上显现出来，这与FPLD2的症状一致，FPLD2通常出现在生命的后期，需要谨慎控制饮食。

这一机制可以解释为什么一些疾病，比如糖尿病，只有在身体处于压力之下时才会被发现——比如给缺乏Tmem120a基因的小鼠喂食高热量食物。

其他NET蛋白的功能缺陷与许多人类疾病有关，如肌肉营养不良、心肌病、血液和骨骼疾病、癌症和早衰综合征。

其他复杂疾病也可能有类似的机制，NETs影响基因定位，使多个基因的表达发生微小变化，因此途径仍在发挥作用，但功能减弱，因此只在某些情况下产生症状。

爱丁堡大学生物科学学院细胞生物学研究所第一作者、博士后研究员Rafal Czapiewski博士说:

“对我来说，最有趣的部分是发现了在脂肪营养不良中观察到的肌肉生长的新机制，这为增加肌肉质量开辟了新的潜在途径，例如宇航员在太空旅行中失去的肌肉质量，肌肉营养不良或受伤造成的肌肉损失。”

这项发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的研究由英国维康基金会(Wellcome)、医学研究委员会(Medical Research Council)和英国肌肉萎缩症协会(Muscular Dystrophy UK)资助。

Journal Reference:

1. Czapiewski, R., Batrakou, D.G., de las Heras, J.I. et al. Genomic loci mispositioning in Tmem120a knockout mice yields latent lipodystrophy. Nat Commun, 2022 DOI: 10.1038/s41467-021-27869-2