正确的细胞功能需要精确的机制来运输新合成的蛋白质到它们各自的细胞龛。在一项合作研究中，科学家们发现了新生蛋白是如何运输到内质网(ER)的——内质网是一种由膜隧道组成的细胞质网络，它通向核膜。

Elke Deuerling博士是德国康斯坦茨大学的分子微生物学教授，也是这项研究的资深作者，他说:“一个长期悬而未决的问题是，细胞如何产生蛋白质，并在合成过程中将蛋白质运输到正确的细胞目的地，这是生命的基础。”

Deuerling和她的团队在《Science》杂志上发表了一篇文章，解析了一种叫做NAC(新生多肽相关复合体)的蛋白质复合物的分子机制，这种蛋白质复合物可逆地结合到真核核糖体上，当它们从核糖体隧道中出现时，与新合成的多肽链相互作用，并将编码在多肽中的疏水内质网靶向信号序列交给信号识别粒子(SRP)， SRP是一种蛋白质-RNA转运复合体，将蛋白质靶向到内质网。

NAC扮演着守门人的角色，允许SRP接触到新生的内质网蛋白质。(Elke Deuerling)

NAC确保只有注定要进入ER的蛋白质被传递给SRP。作者发现，非内质网的新生蛋白质被NAC拒绝进入SRP，而NAC在这一过程中起着看门人的作用。

“我们已经知道两个因素(NAC和SRP)与一个信号序列在新兴的蛋白质在核糖体上合成的决定性的重要运输内质网的蛋白质,但是我们不了解它们如何相互作用相互调节,确保正确的目标蛋白质,”Deuerling说。“通过解开NAC-SRP新生蛋白质在核糖体上相互作用的分子细节，这一领域的专家进行了强有力的国际合作，解决了这个问题。”

早期的研究已经证实，NAC与核糖体出口新合成的蛋白质相互作用，并与SRP竞争，以阻止胞质或线粒体中的蛋白质进入内质网。然而，SRP也可以非特异性地与没有ER信号的核糖体结合并将其带到ER。NAC是如何阻止SRP与任何核糖体结合的，以及这种拮抗作用是如何被内质网靶向信号克服的，从而只有正确的核糖体被运送到内质网的，目前尚不清楚。

“如果不加控制，SRP将与附近的任何核糖体结合，然后将其运输到ER，而不管目前是否正在产生具有该目的地的蛋白质。这将导致无数的流产，严重损害细胞的功能和生存能力，”Deuerling说。

Deuerling的团队与来自瑞士苏黎世联邦理工学院(ETH Zurich)、英国剑桥大学(MRC)分子生物学实验室(MRC- lmb)和加州理工学院(California Institute of Technology)的科学家合作，解决了这个难题。他们通过在试管中混合纯化核糖体、NAC和SRP来模拟体外细胞过程。然后，他们迅速将混合物冷冻到-150°C，并用低温电子显微镜检查样品。

这使得结构生物学家和该研究的合著者Ahmad Jomaa博士和Viswanathan Chandrasekaran博士能够确定在携带ER信号的新生肽被转移到SRP之前和之后NAC是如何与核糖体结合的。这澄清了NAC的看门人机制，但状态之间的转换仍不清楚。

康斯坦茨大学的主要作者Martin Gamerdinger博士说:“这种转变是一个高度动态的过程，低温电子显微镜无法观察到。”

由Gamerdinger和他的团队——Annalena Wallisch和Zeynel Ulusoy——进行的高分辨率生化结合研究表明，正在合成的蛋白质类型控制着NAC与核糖体的相互作用。Hao-Hsuan Hsieh博士进行了组件间结合强度的实验，结合计算机辅助的3D重建，使团队能够破译NAC排序功能的细节。

该研究得出的机制模型提出NAC使用两个具有相反作用的域来控制SRP的访问。NAC的核心球状结构域阻止SRP与不携带ER信号的核糖体结合，而一个灵活的附加结构域临时捕获SRP，以便扫描新生肽。当带有ER靶向信号的肽从核糖体隧道中出现时，它会破坏NAC的球状结构域，使SRP与正确的链结合并将其带到ER。

Deuerling说:“我们的研究揭示了NAC作为一个看门人的分子功能，SRP只允许那些以内质网为终点的新生蛋白质进入。”

蛋白质分类错误是许多疾病发生的机制基础。Deuerling认为，这项澄清了重要细胞过程的研究将有助于推进细胞生物学和生命科学的几个领域的研究。

Deuerling和她的合作者，来自苏黎世联邦理工学院的Nenad Ban博士，来自加州理工学院的Shu-ou Shan博士，以及来自MRC-LMB的Ramanujan Hegde博士认为，确定NAC是否在核糖体退出中发挥其他调控作用还需要进一步的实验。

Deuerling说:“有一个完整的‘欢迎委员会’，包括NAC和SRP，还有许多在合成新蛋白质时与核糖体结合的其他因素。下一步是了解这些在蛋白质生产线前端起作用的因素是如何在空间和时间上进行协调，以确保蛋白质组的完整性和细胞活力。”