子科生物报道：若连续数月面对一个强大的敌人，人体免疫系统中的T细胞会开始疲劳。无论是对抗癌症还是慢性感染，它们都会逐渐变得不那么有效，这种现象被科学家们称为“T细胞耗竭（T cell exhaustion）”。

近日，美国格拉斯通研究所和斯坦福大学的研究人员揭示了耗竭T细胞中被翻转的基因开关。在此过程中，他们发现了如何防止这种免疫耗竭，这也是朝着改进癌症的免疫疗法迈出了重要一步。这项成果发表在《Cancer Cell》杂志上。

通讯作者、斯坦福大学医学院的Ansuman Satpathy博士表示：“对部分癌症患者而言，癌症免疫疗法是开创性的，但现实情况是，它们在大多数病例中不起作用，通常是因为T细胞耗竭。我们的工作有望改变这一点。”

是什么让T细胞变得疲劳？

人类免疫系统中的T细胞是识别和攻击外来细胞和分子的“前线士兵”。它们通过独特的表面受体来识别对手——从病原体到癌症。当分子与T细胞受体结合时，它就会激活T细胞，从而开始产生各种各样的免疫分子。

然而，科学家们早就知道，这种反应会随着时间的推移而减弱。当T细胞受体连续激活几周或几个月时，细胞产生的免疫分子会逐渐变少，在抗击癌症或病原体方面也会变得不那么有效。

在这项新研究中，Satpathy及其合作者试图描述这一转变过程中发生了什么。斯坦福大学的研究生Julia Belk开发出一个T细胞耗竭模型，可用于免疫细胞的体外研究。她表明，不断激活T细胞受体可以很好地模拟人类癌症周围发生的情况。

之后，研究团队采用CRISPR-Cas9基因编辑技术来改变细胞中的数万个基因，每次一个。他们分析了哪些T细胞在其T细胞受体持续激活后表现出的耗竭水平更高或更低。这让研究人员能够确定哪些基因在触发T细胞耗竭中发挥重要作用。

“这是第一次对参与T细胞耗竭的基因进行全基因组筛选，”Belk谈道。“典型的方法是每次研究一个或两个基因，但我们的策略让我们能够同时系统地测试基因组中的每个基因。”

确定T细胞耗竭的主开关

长期以来，研究人员一直认为，T细胞耗竭是由少数基因驱动的，这些基因在受体持续激活后永久开启或关闭。不过近年来，对耗竭T细胞的研究开始表明，这些细胞会进行重新布局，数千个基因被打开或关闭。

Satpathy团队的研究结果支持了这一观点。最关键的基因是表观遗传调控因子，它可以重塑DNA的物理结构，同时打开或关闭数百个基因。这些发现有助于解释耗竭的T细胞与其他正常的T细胞状态有何不同。

研究人员对筛选出的表观遗传调控因子进行了详细的分析，以了解它们是如何相互作用的，并关注了几个特别重要的基因。然后，他们利用CRISPR-Cas9基因编辑来进一步研究T细胞中的单个基因被阻断后有何影响，这些T细胞被输注到小鼠体内。

他们表明，在患有肿瘤的小鼠中，阻断Arid1a基因仅15天后，T细胞水平就会升高，肿瘤体积也会变小。此外，在分子水平上，来自这些小鼠的T细胞更像健康的、持久的免疫细胞，而不是疲惫的、不活跃的T细胞。

为今后的治疗开辟道路

研究人员表示，未来还需要做更多的工作，才能更好地理解改变Arid1a等表观遗传因子对癌症患者有何影响。不过，他们的研究结果表明，改变这些基因（或它们控制的一些基因）可能会改善现有免疫疗法的效果。

“这项研究为我们带来了多个不同的目标，试图帮助T细胞避免耗竭，从而改善免疫疗法，”研究人员谈道。他们认为，这些发现还有助于开发帮助免疫系统抵御慢性病毒感染的治疗方法。

Genome-wide CRISPR screens of T cell exhaustion identify chromatin remodeling factors that limit T cell persistence