子科生物报道：我们呼吸的空气和血液之间的气体交换是通过肺泡进行的，肺泡是我们肺部的微小气囊。为了让这个过程顺利进行，肺泡的上皮细胞会产生一种叫做“表面活性剂”的物质，它就像薄膜一样覆盖在肺泡上。这种复合物主要由磷脂和蛋白质组成，用于降低肺泡的表面张力。它还能起到过滤器的作用，拦住我们吸气时进入肺部的细菌和病毒。

肺部表面活性剂不断分泌，同时肺泡巨噬细胞（AM）也会将其分解和清除。这个合成和清除的过程保持了适当的平衡，这种状态被称为稳态。“但如果出了问题，越来越多的分泌物会积聚在肺部，从而损害呼吸并增加肺部感染的风险，”德国马克斯?德尔布吕克分子医学中心的前研究员Alexander Mildner教授解释说。

Mildner教授是这项研究的通讯作者，他研究巨噬细胞已有20年。“我们想知道是什么阻止了这些肺部吞噬细胞正常工作，”他说。表面活性剂的过度积累会导致肺泡蛋白沉积症（PAP）——一种迄今为止无法治愈的疾病，若病情严重，患者需要定期冲洗肺部。

转录因子C/EBPβ的关键作用

Alexander Mildner教授联合Achim Leutz教授主持了这项研究。他们发现，肺泡巨噬细胞若缺乏C/EBPβ就无法正常发育。通过分子生物学研究和动物实验，研究团队能够解释C/EBPβ的作用。这项研究结果于9月16日发表在《Science Immunology》杂志上。

研究人员从健康小鼠和缺乏C/EBPβ基因的小鼠中分离出肺泡巨噬细胞，并对这些细胞进行了体外分析。具体来说，他们研究了肺泡巨噬细胞的生物学和分子特性，即它们吸收和代谢脂质的能力。健康小鼠的巨噬细胞正常工作，而转基因小鼠的巨噬细胞吸收并储存了大量脂质，但无法消化它们。相反，它们迅速肿胀并死亡，造成脂质再次沉积。医生在肺泡蛋白沉积症中也观察到同样的现象。此外，有缺陷的巨噬细胞几乎无法增殖。

一个重要的谜团

分子分析进一步表明，在缺乏C/EBPβ基因的小鼠中，另一种转录因子PPARg也被下调。当它被激活时，PPARg会刺激人体对脂肪酸的吸收以及脂肪细胞和巨噬细胞的分化。

肺泡蛋白沉积症是细胞因子GM-CSF信号通路出现问题的结果。“我们已知道，肺泡巨噬细胞的某些基本功能是通过GM-CSF信号通路控制的，”Mildner教授说。“现在我们又发现，缺乏C/EBPβ的巨噬细胞在细胞增殖和表面活性剂的降解方面表现出严重的功能障碍，导致小鼠出现类似于PAP的症状。”

因此，C/EBPβ似乎是GM-CSF和PPARg信号通路之间缺失的一环。“这就像一个拼图游戏，”Leutz教授解释说。“如果你把某一块放进去，其他部分突然间就很容易找到了。”

了解其他疾病的关键所在？

巨噬细胞堪称免疫系统的清道夫，但它们的作用不仅仅是清除细菌和病毒。每个器官都有自己专属的巨噬细胞。例如，在大脑重塑过程中，它们的任务是分解不再需要的神经元和突触。若他们不能很好地完成这一任务，就会发生中枢神经系统疾病。

脂质代谢异常不仅是肺泡蛋白沉积症的根本原因；它还会导致动脉粥样硬化，一种严重的血管疾病。在这种疾病中，越来越多的脂肪沉积物堆积在动脉壁上，并被巨噬细胞等白细胞捕获。这些巨噬细胞摄取脂质，但不能很好地分解它们，因此细胞膨胀并形成斑块。如果斑块破裂，里面的脂肪就会释放，形成阻塞动脉的血栓，从而导致中风或心脏病发作。

Mildner教授表示：“我们认为，我们所揭示的信号通路在许多与脂质相关的疾病中也很重要。那么现在的问题是，我们从肺泡巨噬细胞中学到的东西是否也可以帮助我们深入了解动脉粥样硬化和肥胖症。”

对肺泡蛋白沉积症来说，一种新的治疗方法即将出现。研究人员表示，现在已经有药物可调节PPARg。如果与C/EBPβ激活药物联合使用，可能会重启失调的肺泡巨噬细胞中的脂质代谢。

原文检索

Dorothea D?rr et al. (2022): “C/EBPβ regulates lipid metabolism and Pparg isoform 2 expression in alveolar macrophages,” Science Immunology, DOI: 10.1126/sciimmunol.abj0140