子科生物报道：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一个日益严重的健康问题，全球患病率高达25%。非酒精性脂肪肝（NAFL）是NAFLD的第一阶段，之后可进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NASH可进一步发展为肝硬化和肝细胞癌。NAFLD很难诊断和监测，目前也没有可靠的治疗方法。因此，鉴定潜在的药物靶点和生物标志物非常重要。

冰岛deCODE genetics公司领导的一项新研究表明，血浆样本的蛋白质图谱也许有助于区分NAFLD和其他形式的肝病，并带来生物学线索，有望为未来的治疗提供信息。这项成果于本周发表在《Nature Genetics》杂志上。

共同通讯作者、deCODE genetics公司的Gardar Sveinbjornsson和Kari Stefansson及其同事在文中写道：“这项研究为非酒精性脂肪肝的无创检测及新疗法的开发提供了见解。”

研究人员利用了9,491例临床病例以及从36,100多幅磁共振图像中提取出的质子密度脂肪分数（PDFF），再加上一项以NAFLD为重点的GWAS荟萃分析。他们从基因组的17个位点追踪到18个与NAFLD相关的变异以及4个与肝硬化相关的变异。

之后，他们分析了近36,000名冰岛人的4,907个血浆蛋白以及近47,200名英国生物样本库参与者的1,459个蛋白，鉴定出参与疾病进展的多种蛋白质。他们指出，相对广泛的蛋白可促进NAFLD的进展，包括那些参与脂代谢过程的编码变异和调控变异。

通过进一步的GWAS和多组学分析，研究人员比较了导致非酒精性脂肪性肝病、肝硬化或肝细胞癌的遗传变异，以及与其他性状或疾病相关的风险变异。

他们还追踪了线粒体酶编码基因MTARC1和GPAM中罕见的功能缺失突变，这些错义突变似乎可以降低冰岛人群患非酒精性脂肪性肝病的风险，提示抑制MTARC1或GPAM可治疗非酒精性脂肪肝或脂肪性肝炎。

作者在文中写道：“我们证明了NAFLD风险等位基因对其他疾病和性状（包括血脂和蛋白质）的不同影响，并表明血浆蛋白质组学图谱有望用于NAFLD的分期。”

此外，研究人员还发现，他们可以利用个体血浆中的蛋白质图谱、肝病遗传风险评分（GRS）以及性别、年龄和体重指数等特征，通过计算分析来区分非酒精性脂肪肝和肝硬化病例。例如，肝硬化患者的血小板反应蛋白2（THBS2）往往高于正常水平，而氨基酰化酶1（ACY1）则往往与非酒精性脂肪肝相关联。

“我们设计了基于血浆蛋白的模型，这些模型在区分非酒精性脂肪肝和肝硬化方面表现出色，”作者解释说，并指出“血浆蛋白水平有望成为诊断和监测疾病的无创工具，而肝病遗传风险评分则与终生患病风险相关。”

原文检索

Sveinbjornsson, G., Ulfarsson, M.O., Thorolfsdottir, R.B. et al. Multiomics study of nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01199-5