子科生物报道：肿瘤干性样细胞群体被认为参与了包括膀胱癌在内的大多数肿瘤的耐药和复发过程，其干性受到肿瘤内在和外部信号的协同调控。作为肿瘤微环境（Tumor microenvironment）中主要的细胞成分之一，肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblast，CAF）参与了肿瘤的耐药和复发过程。虽然CAF的促癌作用已有报道，但近期在胰腺癌和乳腺癌的研究中，科学家发现特定CAF亚群具有意想不到的抑癌或者改善治疗疗效的作用。此外，最新的单细胞测序结果也揭示CAF含有性质各异的不同亚群，提示了其异质性特征。在膀胱癌中是否也存在促进或抑制化疗耐药特征的CAF？能否可从肿瘤微环境中CAF的角度来解读肿瘤微环境参与调控化疗耐药的过程？能否从中找到膀胱癌耐药复发的分子标志物或者潜在的治疗靶标？这一系列问题仍亟待探索。

  2023年5月15日，中国科学院上海药物研究所黄锐敏研究员团队联合复旦大学严俊研究员团队、南京大学附属鼓楼医院郭宏骞教授团队在Cancer Research发表题为“Cancer-associated fibroblast-derived miR-146a-5p generates a niche that promotes bladder cancer stemness and chemoresistance”的研究论文，报道了膀胱癌微环境中CAF高表达的miR-146a-5p调控肿瘤细胞干性，进而促进膀胱肿瘤对吉西他滨/顺铂联合化疗的耐药。

  在此项研究中，研究人员通过比较原代培养的膀胱癌CAF和癌旁组织来源的成纤维细胞，发现CAF能较强地促进膀胱肿瘤细胞的体内和体外耐药能力。miRNA表达谱分析和体内功能实验显示CAF中过量表达的miR-146a-5p与膀胱癌耐药的相关性。进一步结合mRNA表达谱以及功能实验，研究团队阐明了CAF中核定位的miR-146a-5p可以调控胞外基质蛋白SVEP1基因的转录，其作用机制为miR-146a-5p通过结合SVEP1基因的内含子区段，增加转录因子YY1的招募，上调SVEP1的转录水平，从而促进了CAF对肿瘤细胞的黏附。另一方面，CAF中过量表达的miR-146a-5p亦可借助外泌体的旁分泌途径被膀胱肿瘤细胞摄取后，靶向ARID1A和AMPKα2的3’UTR来降低它们的表达水平：下调的ARID1A 可以通过SOCS1激活STAT3，而下调的AMPKα2可以导致mTOR信号通路的活化，两者合力提高了膀胱癌的肿瘤干性。以上结果展示了CAF来源的miR-146a-5p通过对自身及周边的肿瘤细胞的调控，形成了维持肿瘤干性的小生境（niche）。

  该研究揭示了膀胱癌在吉西他滨／顺铂联合治疗中CAF过量表达miR-146a-5p是膀胱癌产生耐药的重要原因，提出了支撑肿瘤细胞干性的小生境形成机制，解析了miR-146a-5p促进膀胱癌化疗耐药的双重调控途径，提示了该microRNA作为膀胱癌化疗耐药的分子标志物和靶标的潜力。

  南京大学医学院附属鼓楼医院庄君龙博士、南京大学模式动物研究所申岚博士和李美倩博士研究生为该论文的共同第一作者。复旦大学实验动物部严俊研究员、上海药物所黄锐敏研究员和南京大学附属鼓楼医院郭宏骞教授为该论文的共同通讯作者。上海药物所孙静亚博士为该论文做出了重要贡献。该工作得到了复旦大学于文强教授和上海药物所任进研究员的帮助，并获得了国家自然科学基金委、上海市市级科技重大专项、上海市扬帆计划和江苏省自然基金委等的项目支持。

图1. CAF过量表达的miR-146a-5p，通过调控肿瘤-间质交互通讯促进了肿瘤干性小生境的形成，驱动了膀胱尿路上皮癌的化疗耐药。