子科生物报道：近日，复旦大学青年研究员严俊团队联合中国科学院上海药物研究所研究员黄锐敏团队、南京大学附属鼓楼医院教授郭宏骞团队在2021年11月15日的《Cancer Research》杂志上发表题为“Oxidized low-density lipoprotein links hypercholesterolemia and bladder cancer aggressiveness by promoting cancer stemness”的研究论文，报道了高胆固醇血症引起的氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein, ox-LDL)调控肿瘤细胞干性，进而促进膀胱癌的进展。

在当今社会里，人们的饮食习惯西方化是导致全世界代谢综合征人群数量激增的重要原因之一。其中，高胆固醇血症是一种由血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平过度增加引发的常见代谢紊乱。它被认为是动脉粥样硬化、冠心病和缺血性心脏病等心血管疾病的主要危险因素之一。同时，高胆固醇血症与乳腺癌等受类固醇激素调控的肿瘤发展也存在明显相关性。但是，人们对于高胆固醇血症和膀胱癌这类不受类固醇激素调控的肿瘤之间的联系，尚无明确的结论。

在此项研究中，研究人员首先利用两种高胆固醇血症小鼠模型（由高脂高胆固醇饲料喂食诱导或把Ldlr基因敲除），证实了血清中过量的胆固醇可增加膀胱癌小鼠异种移植瘤以及自发性膀胱癌的肿瘤干性，促进膀胱癌的发展。而经选择性胆固醇吸收抑制剂依折麦布(Ezetimibe)处理的高胆固醇血症荷瘤小鼠，其肿瘤干性显著降低，肿瘤生长明显减缓，这提示了摄入的胆固醇是促使膀胱癌恶性增高的原因。基于此，科研团队分析了血清中胆固醇的主要组分，最后聚焦于ox-LDL。进一步的受体验证和信号通路分析发现：ox-LDL可与膀胱癌细胞膜表面受体CD36结合，影响细胞内JAK2-STAT3信号通路，进而调控肿瘤细胞干性相关基因，促进膀胱癌细胞增殖。在膀胱癌病患的临床样本中也证实了上述发现，即血液中过高的ox-LDL水平提示了膀胱癌病人的不良预后。

该研究确立了高胆固醇血症和膀胱癌的相关性，提出了ox-LDL可能成为膀胱癌进展的风险因子，揭示了高胆固醇血症病患血清中的ox-LDL是一种外在系统性的调控肿瘤干性样细胞的重要因子，为肿瘤宏环境(tumor macroenvironment)作用于肿瘤干性调控提供了一个有力例证。研究中也提出了抑制胆固醇吸收、中和血清中ox-LDL或靶向CD36/JAK2/STAT3信号通路均有可能成为患有高胆固醇血症的膀胱癌患者新型干预策略。

南京大学附属鼓楼医院主治医师杨林和中国科学院上海药物研究所助理研究员孙静亚为本论文的共同第一作者；复旦大学实验动物部严俊青年研究员、中国科学院上海药物研究所黄锐敏研究员和南京大学附属鼓楼医院郭宏骞教授为本论文的共同通讯作者。该研究工作得到了基金委、卫健委新药创制重大专项、中国科学院和上海市科委的项目支持。