女性的生育能力通常会在快40岁时下降，而生殖功能最终在更年期停止。众所周知，一种名为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的小分子在这种衰退中起着关键作用。近日，美国巴克衰老研究所的科学家们揭示了这是如何发生的，并确定了延长生殖寿命的潜在新方法。

共同通讯作者、巴克衰老研究所的总裁Eric Verdin博士表示：“研究卵巢生物学和生殖衰老不仅仅是为了提高生育能力，而是为了提高女性的整体健康。我们想了解导致生育能力下降的过程，这些过程也与女性的整体寿命和健康寿命有关。这是一种需要转变的视角。”

这项研究成果于近日发表在《iScience》杂志上。共同第一作者、Verdin实验室的高级科学家Rosalba Perrone博士称：“这项研究令人兴奋的地方在于，它证明了我们可以通过调节NAD+来影响生育能力。”

NAD+存在于人体所有细胞中，随着年龄的增长开始下降，而保持最佳水平对维持细胞功能和健康衰老至关重要。显然，卵巢也会出现同样的衰退，随着时间的推移，卵子数量自然减少，卵子质量也会下降，这两者都导致了女性生育能力的下降。

“因此，我们知道NAD+在维持卵巢功能方面非常重要，但我们不知道，它为什么会下降，这种下降的驱动因素是什么？” Perrone博士说。

为了揭示卵巢NAD+下降的调控机制，研究人员首先放上了一块拼图：CD38，它被认为是NAD+降解的关键限速酶。

Perrone博士解释说，在衰老过程中CD38的表达量增加，导致更多的NAD+降解，从而加速了衰老过程。然而，CD38在女性生殖功能中的作用尚未确定。“我们意识到，甚至没有人研究过这种蛋白质在卵巢中的位置，所以我们真的是从零开始，”她说。

研究小组发现，CD38主要存在于卵巢免疫细胞中，位于卵巢卵泡外的特定结构中。他们还发现，卵巢内的CD38随着年龄的增长而增加，这是首次发现这一点。同时，CD38越多，NAD+就越少。

此外，研究人员还在CD38 KO小鼠上开展研究，发现缺乏CD38的小鼠有更多的“原始卵泡”，这些卵泡最终会成熟并排出卵子。雌性小鼠出生时这种卵泡的数量是有限的，这决定了卵巢的寿命，因此也决定了个体的生育能力。“我们惊讶地发现，原始卵泡数量的增加与更多的后代有关，这加强了我们观察结果的生物学意义，” Perrone博士说。

CD38通过NAD+代谢调节卵巢功能和生育能力，这意味着靶向该分子有望为延长生殖寿命提供新的方法。

“CD38绝对是一个可成药的靶点。” Perrone博士指出，目前已有不少小分子和抗体可以特异性地识别CD38降解NAD+的能力。“这项研究的价值在于，我们知道我们有潜力调节CD38消耗NAD+的方式，并在需要受孕时提高生育能力。”

同时，Perrone还强调，这项工作的意义远远超出了生育能力。“我们知道，更年期通常与生殖能力丧失联系在一起，但它实际上还与整体寿命和健康寿命有关，”她说。“因此，了解是什么让我们的生殖器官更好地工作，对于研究衰老过程非常重要，尤其是对女性来说。”

DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107949