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刘波课题组揭示先天免疫信号及炎性信号激活Hippo信号通路的新机制

2024-01-05

1月2日，刘波教授课题组在《Nature Communications》发表题为Innate immune and proinflammatory signals activate the Hippo pathway via a Tak1-STRIPAK-Tao axis的研究论文。该研究揭示先天免疫信号/炎性信号通过激活Tak1激酶，进而诱导STRIPAK磷酸酶复合物亚基Cka通过自噬溶酶体途径降解，最终激活Hippo信号通路。研究进一步发现，Tak1介导的Hippo信号通路参与调控细胞凋亡、细胞吞噬以及先天免疫记忆等生理学过程。

高度保守的Hippo信号通路是调控动物器官大小的核心机制，参与动物发育、组织损伤再生、干细胞干性维持等重要的生理学过程。此外，越来越多的研究表明，该通路与先天免疫反应密切相关。Hippo信号通路调控异常能够导致肿瘤、先天免疫病等多种人类疾病，因此持续发现该信号通路的调节因子并探究该通路的新的调控机制具有重要意义。已有研究表明，先天免疫信号或炎症信号能够激活Hippo信号通路，但分子机制并不十分清楚。

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果蝇中存在两条关键的抗菌先天免疫通路，即抗革兰氏阳性菌和真菌的Toll信号通路以及抗革兰氏阴性菌的Imd信号通路。团队之前有研究结果表明，Toll信号通路在脂肪体及血细胞系中能够激活Hippo信号通路，而Imd信号通路与Hippo信号通路间是否存在交互作用仍不清楚。研究人员首先发现Imd信号通路激动剂LPS或革兰氏阴性菌PGN在果蝇血细胞系中能够激活Hippo信号通路。通过数据库搜索发现，Imd通路重要组分Tak1激酶及其协同蛋白Tab2与Hippo信号通路的负调节因子——STRIPAK磷酸酶复合物的多个亚基结合，且Tak1能够诱导Hippo通路多个组分磷酸化。进一步机制分析表明，活化的Tak1能够作为货物载体（cargo receptor），特异性介导STRIPAK磷酸酶复合物亚基Cka与自噬体蛋白Atg8结合，诱导Cka通过自噬溶酶体途径降解，从而破坏STRIPAK磷酸酶复合物功能，最终激活Hippo信号通路。关键的是，该Hippo信号通路激活机制在哺乳动物中是保守的。最后，利用多种体内模型，研究人员发现Tak1介导的Hippo信号通路参与调控上皮细胞凋亡、免疫细胞吞噬以及先天免疫记忆等多个重要的生理学过程。

这项研究发现了一条先天免疫信号及炎症信号激活Hippo信号通路的全新的信号轴，拓展了Hippo信号通路的生理学功能，对于我们理解感染、炎症及其他恶性疾病具有重要的指导意义。

我室刘波教授为本文的通讯作者，课题组博士生杨伊楠、硕士生周慧静及助理教授黄夏威为本文共同第一作者。该研究得到国家高层次青年人才计划、国家自然科学基金和科技部重点研发计划资助。

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