子科生物报道：神经元具有由微区室组成的形态复杂的结构，需要在空间和时间上严格调节蛋白质和细胞器的丰度。这种对蛋白质数量或蛋白质稳态的严格控制对于维持神经元功能至关重要。自噬体和蛋白酶体是分解回收蛋白质、维持蛋白质稳态的主要系统。自噬通过分解代谢去除受损或有害的成分——包括大的蛋白质聚集体和细胞器，介导受损蛋白质的整体更新。这种组成型自噬在衰老过程中会下降，蛋白质降解的减少和异常蛋白质的积累也会导致神经退行性疾病的风险增加。增强自噬可减轻与年龄相关的功能障碍和蛋白毒性应激引起的神经变性。

神经元也需要大量能量。神经末梢释放神经递质需要持续供应 ATP，这种神经元活动依赖于线粒体功能，以及线粒体主动转运到轴突。然而，线粒体的轴突运输在衰老过程中下降，可能导致与年龄相关的神经元功能下降。轴突中线粒体运输受损是衰老和神经退行性疾病的另一个特征。在患有阿尔茨海默氏病等与年龄相关的神经退行性疾病的患者的大脑中，突触中功能性线粒体的数量显著减少。另外，线粒体的错误定位足以引起果蝇和小鼠的年龄依赖性神经变性，表明线粒体的正确分布对于维持神经元功能至关重要。因此，轴突功能性线粒体的耗竭和蛋白质稳态崩溃是衰老和神经退行性疾病的共同特征。

东京都大学副教授Kanae Ando领导的一个研究小组通过研究果蝇将神经元的线粒体分布——轴突线粒体耗竭——与自噬被破坏、蛋白质降解途径受损、蛋白质异常累积、eIF2β 亚基过表达和过早衰老关联起来。发现：通过遗传手段耗竭轴突中的线粒体会导致轴突中异常蛋白质累积、自噬缺陷、蛋白质降解途径受阻和过早衰老。而通过阻断糖酵解来降低神经元 ATP 水平并不会减少自噬，这表明自噬缺陷与线粒体分布有关。

翻译由真核起始因子 2 (eIF2) 复合物启动，eIF2 是 α、β 和 γ 亚基的异三聚体。通过蛋白质组分析，研究人员发现 轴突线粒体的消耗导致了eIF2β 亚基上调，eIF2α（eIF2 的另一个亚基）的磷酸化降低，抑制了翻译。eIF2β的神经元过度表达反映了自噬缺陷和神经元功能障碍，而抑制eIF2β表达能够挽救因轴突线粒体耗竭引起的那些扰动，恢复自噬功能，抑制神经元功能障碍。这些结果表明线粒体-eIF2β 轴参与维持轴突中的蛋白质稳态，其破坏可能是与年龄相关的神经退行性疾病的发生和进展的基础。研究发表在新一期的《eLife》上。

研究细节

线粒体运输受到那些介导线粒体附着到分子马达上的分子接头的调节，在果蝇中，线粒体运输由 milton 和 miro 介导，它们驱动将线粒体附着到微管。在没有 Milton 或 Miro 的情况下，即使神经元细胞体中线粒体数量众多但突触末端和轴突缺乏线粒体。RNAi 介导的milton或miro的敲除会导致轴突线粒体减少、年龄依赖性运动缺陷，以及年龄依赖性神经变性。这表明milton神经元敲低的果蝇可以用作模型来模拟衰老过程中轴突线粒体耗竭，进而分析其影响。作者使用milton的神经元敲低研究了线粒体分布与神经元蛋白质稳态之间的因果关系，发现轴突线粒体的消耗减少了自噬，并增加了轴突中聚集蛋白的积累，引发神经变性。蛋白质组分析和后续生化分析表明，神经元敲低milton增加了 eIF2β 水平，降低轴突中 eIF2α 的磷酸化，全局翻译受到抑制。eIF2β的过度表达足以减少自噬并诱导神经元功能障碍，而抑制eIF2β的基因可恢复自噬并改善milton敲低背景中的神经元功能。这些发现表明，轴突线粒体的丧失和 eIF2β 水平的升高会介导衰老过程中蛋白质稳态的崩溃和神经元功能障碍。