LAG3基因中起始密码子变异的作用类似于LAG-3免疫检查点抑制剂

安进(Amgen)子公司deCODE genetics的科学家们发表了一项研究，比较了来自冰岛、芬兰、英国和美国的11万多名自身免疫性甲状腺疾病(AITD)患者和110万名对照患者。这项研究的发现说明了多组学方法如何揭示潜在的药物靶点和安全性问题。

AITD影响超过5%的人一生，是甲状腺功能障碍的最常见原因。科学家们发现了290个与AITD相关的序列变异，其中115个以前没有报道过。

新发现的对AITD风险影响最大的两个序列变异位于一个编码LAG-3(淋巴细胞激活基因3)的基因中，LAG-3是一种共抑制受体，对免疫稳态很重要，也是癌症免疫检查点抑制剂治疗的靶点。这些变异在冰岛和芬兰具有奠基者效应，并证明了瓶颈人群在识别高风险罕见疾病相关变异方面的力量，这为了解发病机制和潜在的药物靶点鉴定提供了见解。

冰岛的LAG3变异使患AITD的风险增加3.4倍。它产生了一个新的蛋白质编码起始密码子，并导致t细胞亚群中诱导LAG3基因表达的能力降低。激活和耗尽的t细胞以及永生化的b细胞表面和细胞上清液中LAG-3蛋白的表达均较低。这种变异的携带者只有非携带者血浆LAG-3水平的一半。这种变异与白癜风的风险增加五倍有关，但白癜风就像甲状腺功能障碍一样，是LAG-3抑制药物的潜在副作用，它会释放免疫反应来对抗癌症，并可能导致自身免疫后果。

综上所述，本报告描述了自身免疫性甲状腺疾病的一个新的主要风险基因，以及该风险变异如何影响该基因在相关细胞及其蛋白产物LAG-3在血液中的表达，从而证明了其功能的重要性，这类似于抑制LAG-3的药物。