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SETD1B 介导的 H3K4me3修饰在精子发生中的关键作用揭秘
2025-03-05
子科生物报道： 在生命的繁衍过程中，精子的发育如同一场神秘而精密的旅程。雄性生殖细胞的发育，也就是精子发生（spermatogenesis），涉及到一系列复杂的阶段，从精原细胞的有丝分裂，到精母细胞的减数分裂，再到精子细胞的形态转变，每一步都至关重要。在这个过程中，基因表达的精准调控是确保精子正常发育的关键，而表观遗传调控则在其中扮演着核心角色。然而，尽管科学家们已经知道组蛋白 H3赖氨酸 4 三甲基化（H3
为了揭开这些神秘的面纱，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心、复旦大学、北京大学等研究机构的研究人员携手展开了深入的研究。他们的研究成果发表在《Cell Research》上，为我们理解精子发生过程中的表观遗传调控机制带来了新的曙光。
在研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，他们通过特定的同步化和纯化方法，获取了代表小鼠精子发生 11 个连续发育阶段的同质雄性生殖细胞群体。然后，利用染色质免疫沉淀测序（ChIP - seq）技术，对 H3K27ac、H3K4me1、H3K4me3等 7 种组蛋白修饰进行了分析，以评估功能元件和染色质的活性状态。同时，结合核小体占用和甲基组测序（NOMe - seq）和 RNA 测序（RNA - seq）技术，对基因组 DNA 甲基化、染色质可及性和转录组进行了全面的研究。
研究结果主要包含以下几个方面：
系统描绘染色质表观基因组景观：研究人员成功构建了小鼠精子发生过程中全面的染色质表观基因组图谱。通过分析发现，组蛋白标记（如 H3K4me3、H3K9me2等）、核小体耗尽区域数量和 DNA 甲基化水平在不同细胞阶段均发生显著变化。这些变化与已知的阶段特异性基因功能相符，为研究精子发生过程中的表观遗传调控提供了全面的数据基础。
发现异染色质标记的重排：研究识别出在雄性生殖细胞发育过程中，异染色质标记存在两个主要的重排阶段。在 B 型精原细胞阶段，H3K9me2在全基因组范围内急剧增加，同时 H3K27me3丢失；在中粗线期（mP）阶段，H3K9me2和 H3K9me3整体丢失，而 H3K27me3迅速重新建立。这些重排与减数分裂转录抑制、减数分裂后转录激活以及减数分裂后有丝分裂 / 减数分裂基因和反转录转座子的沉默密切相关。
确定精子细胞中 H3K4me3和 H3K27ac 结构域的特征：研究发现精子细胞中存在保守的、宽泛且强大的 H3K4me3和 H3K27ac 结构域。这些结构域在精子发生过程中动态变化，不仅存在于转录起始位点（TSS），还大量分布于远端增强子区域，并且在人类精子细胞中也具有保守性。同时，精子细胞宽泛 H3K4me3结构域具有超增强子（SEs）的特征，与精子细胞身份相关的高表达基因密切相关。
明确 SETD1B 在精子发生中的关键作用：研究证实 SETD1B 甲基转移酶是生成精子细胞宽泛 H3K4me3结构域的主要酶。SETD1B 缺失会导致宽泛 H3K4me3结构域几乎完全耗尽，进而引起 RNA 聚合酶 II（Pol II）从宽泛 H3K4me3结构域重新分布到常规 H3K4me3区域，破坏阶段特异性基因表达的输出和时间调控，最终损害精子发生。此外，转录因子 RFX2 与 SETD1B 相互作用，对建立精子发生过程中的宽泛 H3K4me3修饰至关重要。
揭示 SETD1B 缺失对精子发生的影响：研究表明，生殖细胞特异性失活 Setd1b 会导致雄性小鼠不育。Setd1b 基因敲除（cKO）小鼠的睾丸明显小于对照小鼠，精子数量和活力显著降低，精子头部形态异常，染色质凝聚程度降低。这些表型与 Setd1b 缺陷的精子细胞中基因表达的扰动密切相关。
研究结论和讨论部分指出，该研究系统地剖析了精子发生过程中同质雄性生殖细胞的表观基因组，揭示了染色质状态的动态变化，尤其是异染色质和增强子状态在关键阶段的变化，以及这些变化与基因沉默和激活的关系。同时，发现了精子细胞中独特的宽泛 H3K4me3结构域，并明确了 SETD1B 在建立这些结构域和调控转录中的关键作用。此外，研究还发现了 RFX2 与 SETD1B 的相互作用，进一步揭示了精子发生过程中表观遗传调控的复杂性。这些发现不仅为深入理解精子发生的分子机制提供了重要依据，也为治疗男性不育症等相关疾病提供了潜在的新靶点和理论基础，具有重要的科学意义和临床应用价值。
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