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Nature子刊：上海交通大学殷善开等团队合作发现毛细胞噪声性听力损失的调控新机制

2025-12-25

噪声性听力损失（NIHL）是一种常见的感觉系统疾病，传统观点认为其主要源于听觉感受器毛细胞（HCs）的直接损伤。

2025年12月17日，上海交通大学殷善开等团队合作在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为Supporting cells orchestrate noise-induced hearing loss via a Gasdermin D-dependent signaling loop with hair cells的研究论文。本研究中此前未被认为与噪声性听力损失发病机制相关的邻近细胞，支持细胞（SCs），可通过激活 Gasdermin D 蛋白（GSDMD）调控听力损失及毛细胞的退行性病变。

机制上，噪声诱导的HCs氧化应激激活SCs表皮生长因子受体，进而引发细胞外调控的激酶磷酸化和半天冬酶-11依赖性的切割，从而建立HC到SC的信号级联反应。此外，细胞核细胞中的GSDMD激活会相互加剧HCs的氧化损伤，在两类细胞间形成一个致病性的正反馈环路。研究发现揭示了SCs在噪声诱发听力损失中的核心作用，并将GSDMD介导的细胞间交流视为潜在的治疗靶点。

噪声性听力损失（NIHL）是获得性感音神经性听力损失的主要类型，传统观点认为其由机械性与代谢性应激引发的毛细胞（HC）退行性病变所致。尽管氧化损伤与炎症反应已被证实是耳蜗损伤的核心介导因素，但这两个过程如何相互作用并决定毛细胞的命运，目前仍不清楚。

Gasdermin D（GSDMD）是整合这些病理信号的主要候选者。作为炎症性细胞死亡的执行者，GSDMD形成跨膜孔，进而诱发线粒体依赖性氧化应激或释放促炎介质。此前的研究发现，采用药物手段抑制细胞外HMGB1 可缓解噪声性听力损失，这证实了该通路与疾病的相关性；但噪声过度刺激如何激活 GSDMD、GSDMD 又如何参与毛细胞损伤过程，其具体机制尚未明确。

声损伤后GSDMD介导的耳蜗SCs与HCs信号调控机制示意图（摘自Nature Communications）

GSDMD的生物学功能具有细胞环境特异性，这进一步增加了机制研究的复杂性。除经典激活通路外，GSDMD 的切割方式具有细胞类型特异性，且其作用存在矛盾性，既能加剧炎症损伤，也可促进组织修复。本研究发现，GSDMD 主要在耳蜗支持细胞（SC）中表达；这类细胞虽与毛细胞紧密相邻，但传统上并未被认为与噪声性听力损失的发病机制相关。

通过阐明支持细胞中关键炎症介质 GSDMD 与毛细胞氧化损伤之间的关联，本研究揭示了噪声性听力损失发生过程中潜在的细胞间信号调控环路。研究证实：（1）特异性敲除支持细胞中的 GSDMD 可对噪声性听力损失起到保护作用；（2）噪声引发的毛细胞氧化应激，会通过表皮生长因子受体/细胞外调节蛋白激酶（EGFR/ERK）信号通路，激活支持细胞中半胱天冬酶11依赖性的GSDMD切割；（3）支持细胞中被激活的 GSDMD 会反过来加重毛细胞的氧化损伤。

本研究结果表明，支持细胞是噪声性听力损失发生过程中的活性信号调控中枢，而 GSDMD 则是介导毛细胞与支持细胞间致病性正反馈环路的核心分子。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66152-6

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