肺衰老（Lung aging）是一系列多因素引发的分子改变，最终导致肺功能逐渐恶化且更易罹患癌症。肿瘤细胞部分通过细胞外囊泡（extracellular vesicle，EV）与宿主器官进行信息交流，然而，在癌症背景下肺衰老的机制驱动因素及其影响，目前尚不明确。

2025 年 12 月 24 日，武汉大学闫卫教授团队在 Nature 子刊 Nature Aging 上发表了题为：Cancer-cell-secreted DDAH1 induces TGF-β1/Smad3 signaling pathway to promote fibrosis and aging in lung 的研究论文。

该研究表明，癌细胞分泌的 DDAH1 蛋白通过诱导 TGF-β1/Smad3 信号通路，促进肺纤维化和肺衰老，而抑制 DDAH1 可有效减轻肺纤维化并延缓肺衰老。

在这项最新研究中，研究团队首次发现，癌细胞分泌的 DDAH1（二甲基精氨酸二甲胺水解酶-1）蛋白会诱导瓜氨酸积累，进而促进肺纤维化与肺衰老。

从机制上来说，通过单细胞测序和基因敲除小鼠实验证实，瓜氨酸水平升高会抑制肽基精氨酸脱亚胺酶-4（PAD4）介导的转化生长因子-β1（TGF-β1）的瓜氨酸化修饰（citrullination），从而激活肺成纤维细胞中 TGF-β1/Smad3 信号通路。值得注意的是，液泡分选蛋白协助将 DDAH1 包装进入晚期内体（late endosome）。实验证明，使用DDAXH1 抑制剂可有效减轻肺纤维化并延缓肺衰老。

总的来说，该研究揭示，肿瘤源性 DDAH1 蛋白通过促进瓜氨酸积累加速肺衰老进程，为通过抑制衰老肺成纤维细胞来治疗和诊断肿瘤提供了新思路。