糖尿病与胰岛素抵抗（IR）仍是全球健康面临的重大挑战，凸显了对新型治疗策略的迫切需求。

2025年12月29日，中国医科大学曹流，剑桥大学Antonio Vidal-Puig和赫罗纳大学José-Manuel Fernández-Real共同通讯在PNAS在线发表题为Enhanced insulin signaling via circulating ATG7: A potential therapeutic strategy for diabetes的研究论文。该研究揭示了循环自噬相关基因7（ATG7）在代谢调控中不依赖于自噬的新功能。循环ATG7通过直接与胰岛素受体底物1（IRS1）相互作用，并借助肝脏-肌肉对话调控胰岛素信号（IS），从而增强胰岛素敏感性并维持葡萄糖稳态。

机制上，ATG7与IRS1结合，促进其活化及下游IS信号的传导。值得注意的是，作者鉴定出一种ATG7衍生肽（Aap2），该肽能够重现ATG7的胰岛素增敏效应，并在1型及2型糖尿病小鼠模型中改善血糖控制。这些发现确立了ATG7作为IS关键调节因子的地位，并提示靶向ATG7可能为IR及糖尿病的治疗提供一种有前景的新策略。



胰岛素抵抗是代谢综合征发生发展的关键因素，后者是一组包括糖尿病、肥胖、高血压和血脂异常在内的症候群。胰岛素作为胰岛β细胞分泌的一种关键合成代谢激素，在调节糖、脂及蛋白质代谢中发挥核心作用，从而维持能量稳态并支持机体生长。

胰岛素与膜受体结合后，激活胞质适配蛋白，并启动下游激酶通路如PI3K/AKT和MAPK/JNK。这些信号级联整合多种代谢信号，协调细胞反应以维持代谢稳态。胰岛素信号转导受损是胰岛素抵抗的典型特征，表现为对胰岛素敏感性的下降。

当胰岛β细胞无法通过增加胰岛素分泌进行代偿时，这种功能障碍常进展为显性糖尿病。胰岛素抵抗的发病机制涉及遗传易感性、营养过剩、慢性炎症及代谢应激等多重因素，仍是代谢性疾病研究面临的主要挑战。开发增强胰岛素敏感性或恢复胰岛素信号转导的新策略，可能实现对不同胰岛素抵抗亚型的靶向治疗，为更个体化、更有效的治疗方案提供支持。

自噬是真核细胞中一种重要的能量节约过程，通过回收受损细胞器、长寿命蛋白质及细胞内病原体来维持细胞稳态，从而平衡生物合成与周转。新近证据表明，自噬缺陷在胰岛素抵抗和糖尿病的发生发展中起重要作用。例如，在胰岛β细胞中敲除自噬相关基因7会破坏胰岛结构与功能，导致胰岛素分泌受损、高血糖加剧及葡萄糖耐受不良。在肥胖小鼠模型中，肝脏Atg7敲除可加重胰岛素抵抗、升高内质网应激水平并增强肝糖生成。

相反，在胰岛素响应细胞中激活自噬可抑制内质网应激通路并改善胰岛素敏感性。此外，全身性ATG7缺陷会损害机体对代谢应激的适应性反应，加剧胰岛素抵抗并加速从肥胖向糖尿病的进展。尽管已有这些认识，ATG7调控胰岛素信号转导的具体机制仍未完全阐明。目前尚不清楚ATG7的代谢效应是否完全通过其自噬功能介导，抑或还存在不依赖于自噬的关键功能以维持胰岛素敏感性。



模式机理图（图片源自 PNAS ）

本研究揭示了ATG7核转位在介导肝脏-肌肉通讯中的生理作用，该过程对维持葡萄糖稳态至关重要。值得注意的是，ATG7可通过外泌体主动分泌至细胞外空间，这一过程因耗竭细胞内ATG7而破坏胰岛素信号转导。当该输出机制失调时，会促进全身性胰岛素抵抗的发生。细胞内ATG7可通过不依赖于经典自噬功能的机制，直接结合并激活IRS1，从而增强胰岛素敏感性。这种胰岛素增敏效应依赖于ATG7在细胞内的滞留。

进一步，作者利用ATG7关联肽2证明了靶向这一非自噬依赖性通路的治疗潜力：该多肽能稳定细胞内ATG7并模拟其胰岛素样活性。在1型及2型糖尿病小鼠模型中，药理性给予Aap2可显著改善血糖控制。这些发现揭示了一种先前未被认识的、与ATG7缺陷相关的胰岛素抵抗致病机制，并提出了一种通过直接靶向IRS1以恢复胰岛素敏感性的治疗策略。