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EMBO Reports:智力障碍相关基因ftsj1调控密码子偏好性翻译
更新时间:2020-07-01

子科生物(https://show.guidechem.com/zikerbio/)报道:国际学术期刊EMBO Reports在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)王恩多研究组与上海科技大学生命科学与技术学院刘如娟研究组的最新研究成果“Intellectual disability associated gene ftsj1 is responsible for 2'-O-methylation of specific tRNAs”。
 
tRNA修饰为细胞内蛋白质合成所必需,同时精确调控tRNA的非经典功能。tRNA修饰缺陷可导致多种人类疾病,尤其是神经系统疾病。截至目前,已经发现有10种tRNA上的修饰异常导致神经系统疾病,如智力障碍、小头症和癫痫等,提示tRNA修饰在神经发育过程中起关键作用。其中,潜在的人tRNA修饰酶FTSJ1的基因突变可导致智力障碍,病人细胞中tRNAPhe 缺失第32位和34位的2'-O-甲基化(Nm)以及37位三环修饰核苷衍生物o2yW (peroxywybutosine,过氧怀丁苷)修饰。
 
博士生李静(现上海科技大学博士后)等在王恩多研究员和刘如娟研究员的共同指导下,首次在体外重构了人FTSJ1的甲基转移酶活力,证实了FTSJ1是细胞质tRNA第32位和34位的2'-O-甲基转移酶,并发现其识别底物依赖于辅助蛋白质WDR6,还发现tRNAPhe反密码子环上的修饰核苷酸之间互相影响并按严格的顺序发生:(i)Gm34的生成依赖m1G37修饰;(ii)Cm32和Gm34影响m1G37进一步修饰成o2yW37。FTSJ1通过调控tRNA:Nm32和Nm34为核心的修饰网络,调控Phe偏好UUU密码子的翻译,进而影响脑和神经功能相关基因的表达。分析结果表明,人基因组中近40%的特别偏爱TTT的基因(密码子UUU相对于UUC的使用率>80%)与脑/神经系统功能相关。该项研究为揭示ftsj1突变与智力障碍之间的关系提供了新线索。
 
王恩多研究员和刘如娟研究员为本文的共同通讯作者。来自上海科技大学免疫化学研究所、北京大学化学与分子工程学院以及美国St.Jude儿童研究医院等单位的合作者参于该研究。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海科技大学科研启动基金以及中国科学院青促会基金的经费支持。

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