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港科大发现抗生素如何瞄准细菌的RNAP以抑制其基因转录

2021-05-07

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图:细菌RNA聚合酶的钳及β-叶(图中紫色和橙色部分)在转录起始时促进DNA的融化。

资料来源:香港科技大学

新形式耐药性的出现和传播仍然是一个令人担忧的问题,迫切需要新的抗生素。转录是细菌细胞中一个至关重要的过程,DNA中的遗传信息被转录为RNA,用于翻译执行细胞功能的蛋白质。因此,抑制转录过程可以有效地杀死细菌,因此转录是开发新抗生素的一个有希望的靶点。细菌RNA聚合酶(Bacterial RNA Polymerase)是细菌转录的核心酶,它必须装载DNA,并将双链DNA分离为单链DNA,以读取遗传信息来启动转录。这一过程也被称为DNA融化,并通过RNA聚合酶的装载门的打开和关闭来促进。装载门包含两个类似蟹爪形状的柔性钳子(钳和β-叶)。通过这一装载门的DNA融化是一个多步骤、高动态的过程,通过抑制这一过程为新型抗生素的设计提供了一个有前景的策略。然而,了解DNA融化需要详细了解装载门的运动和动力学,缺乏它阻碍了抗生素的未来发展。

香港科技大学化学系及化学与生物工程系Xuhui HUANG教授领导的研究小组最近发现了一种名为Myxopyronin的抗生素的工作机制,为更有效的治疗提供新的方向。通过靶向装载门的运动来抑制细菌基因转录前的DNA融化。该研究小组发现了一种部分封闭的柔性钳位结构域,一种名为Myxopyronin的抗生素可以与之结合。Myxopyronin与RNA聚合酶的结合减弱了该通道关闭的能力,最终抑制了DNA的融化,这对细菌的生存至关重要。

更有趣的是,该研究团队还发现了β-叶在RNA聚合酶内装载DNA过程中发挥的前所未有的作用。他们发现,在不打开钳夹的情况下,β-叶的开放足以容纳双螺旋DNA的负载。β-叶的作用以前没有报道过,这一发现为开发新的以RNA聚合酶的β-叶为靶点的抗生素来停止转录提供了机会。

“细菌RNA聚合酶的形状类似蟹爪,但其工作原理类似钳子。这两个钳子的形状和灵活性对于RNA聚合酶保持和分离双螺旋形式的DNA成单链是很重要的。我们证明了一种针对钳子运动的抗生素将是一种有前途的候选药物。”HUANG教授说。“更令人兴奋的是,我们还发现了β-叶的一种新的关键作用,它可以成为未来抗生素开发的新目标。”

这一工作只有借助HUANG教授实验室最近开发的准马尔可夫状态模型(qMSM)才能实现。qMSM是建立在广泛的全原子分子动力学模拟,并成功地预测了RNA聚合酶装载门动力学在原子分辨率和毫秒(10-3秒)时间尺度。该方法采用广义主方程形式对非马尔可夫动力学进行编码,与目前流行的基于主方程的马尔可夫状态模型相比具有一定的优越性。因此,它在蛋白质复杂构象变化的研究中尤其具有应用前景。这项工作的其他合作者来自京都大学和阿卜杜拉国王科技大学。

原文检索:Role of bacterial RNA polymerase gate opening dynamics in DNA loading and antibiotics inhibition elucidated by quasi-Markov State Model