常染色体显性遗传性肾小管间质性肾病 - UMOD 型（ADTKD-UMOD）以进行性肾间质炎症与纤维化为主要特征，但其发病的分子机制目前尚不明确。

2026年4月29日，东南大学王彬、张晓良、刘必成共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为Uromodulin p.His36Tyr promotes macrophage pyroptosis via App-Cd74 signaling to drive renal inflammation in ADTKD的研究论文。

研究鉴定出一个大型ADTKD谱系，携带一种新颖的UMODp.H36Y突变。利用CRISPR/Cas9技术构建Umod H36Y/+小鼠模型，该模型可重现患者核心表型，包括肾功能异常、囊肿形成及肾间质炎症。

对雄性Umod H36Y/+小鼠肾脏进行多组学分析，发现巨噬细胞焦亡显著激活。机制研究表明：UMODp.H36Y突变体可激活APP-CD74信号轴，介导突变肾小管上皮细胞与巨噬细胞之间的细胞互作。该信号轴持续激活巨噬细胞NF-κB通路，进而启动细胞焦亡并释放大量促炎细胞因子。

在UMODp.Trp31Cys细胞模型中也验证了同样的作用机制。重要的是，采用小分子APP抑制剂ARN2966进行药物干预，可有效减轻雄性Umod H36Y/+小鼠的肾脏损伤。

综上，本研究揭示了ADTKD-UMOD中一条可作为药物干预靶点的关键信号通路。

早期慢性肾脏病（CKD）病例由单基因突变所致。其中，常染色体显性遗传性肾小管间质性肾病（ADTKD）是发病率第三高的单基因肾病。ADTKD由UMOD、REN、HNF1B、MUC1、SEC61A1等多个基因的致病变异引发。

编码尿调节蛋白的UMOD基因突变是最常见亚型，命名为ADTKD-UMOD。ADTKD-UMOD 以进行性肾小管间质炎症与纤维化为主要特征。ADTKD-Umod小鼠模型在12～24 周龄期间，肾间质免疫细胞浸润程度呈进行性加重。肾脏炎症信号通路早在1月龄即被激活，早于肾纤维化及肾功能损伤的发生。

Johnson 等人研究发现，12周龄Umod p.Cys147Trp 突变小鼠肾脏中固有免疫通路异常激活，尤以TNF 信号通路异常上调最为显著；给予TNF-α 抑制剂（可溶性重组融合蛋白TNFR:Fc）可有效减轻肾纤维化、保护肾功能。以上结果表明：持续性炎症是 ADTKD-UMOD 病情进展的关键驱动因素。

目前相关研究多集中于突变型尿调节蛋白胞内蓄积所致的肾小管直接毒性。尽管普遍认为ADTKD-UMOD 的间质炎症继发于髓袢升支粗段（TAL）细胞损伤，或由突变尿调节蛋白诱发的自身免疫反应所介导，但间质炎症发生的具体分子机制仍尚不明确。

程序性细胞死亡紊乱可过度激活免疫炎症级联反应，介导肾损伤，是多种肾脏疾病的核心发病机制。既往研究已在ADTKD-UMOD 中发现肾小管上皮细胞（TECs）凋亡、内质网应激及自噬失衡，但尚无直接证据证实上述过程与肾间质炎症存在关联。

细胞焦亡是一种促炎型程序性细胞死亡方式，由炎症半胱天冬酶切割焦亡素家族蛋白所介导。焦亡素D（GSDMD）的N端结构域可发生寡聚化并在细胞膜形成孔道，导致细胞裂解，释放成熟IL-1β、IL-18，进而诱发强烈炎症反应。近年研究证实，细胞焦亡参与多种肾脏炎症性疾病进程，靶向抑制焦亡可有效减轻肾损伤。但细胞焦亡是否参与ADTKD-UMOD肾间质炎症的发生发展，目前仍有待阐明。

ARN2966通过调控App表达，改善Umod H36Y/+小鼠肾间质炎症与肾功能损伤（摘自nature communications ）

本研究发现一种新型 UMOD 杂合变异（p.His36Tyr）可驱动 ADTKD-UMOD 中巨噬细胞焦亡。本研究利用 Umod H36Y/+小鼠及突变型小鼠远曲小管（mDCT）细胞模型（p.His36Tyr、p.Trp31Cys）证实：突变肾小管上皮细胞通过 App-Cd74 轴激活巨噬细胞 NF-κB 信号通路，进而诱导巨噬细胞焦亡。采用 ARN2966 药物抑制 App 可显著抑制巨噬细胞焦亡、改善肾损伤。

本研究揭示了巨噬细胞从旁观细胞向效应损伤细胞的功能转变，证实App-Cd74 通路介导的巨噬细胞焦亡是 ADTKD-UMOD 肾损伤的核心驱动机制。