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甲硫氨酸循环通过塑造表观遗传景观在细胞命运决定中发挥关键作用，但其在人类红系生成中的功能尚未明确。
2026年7月14日，郑州大学陈鲤翔、王婷、美国纽约血液中心Xiuli An共同通讯在Journal of Clinical investigation在线发表题为Disruption of methionine metabolism drives erythroid cell fate reprogramming by remodeling the H3K4me3 landscape的研究论文。
该研究首次阐明甲硫氨酸代谢通过AHCY-H3K4me3-TF轴调控红系细胞命运决定：AHCY缺陷导致H3K4me3景观重塑，红系特异性TF沉默、干/祖细胞及髓系TF激活，驱动红系前体细胞去分化为多功能HSPC。
这一代谢-表观遗传机制为白血病相关贫血提供了全新的病理学解释，也为靶向甲硫氨酸代谢治疗髓系肿瘤提供了新思路。
甲硫氨酸代谢通过生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基化反应提供燃料，SAM是DNA、RNA、组蛋白和非组蛋白蛋白的通用甲基供体。SAM的去甲基化生成S-腺苷高半胱氨酸（SAH），后者由腺苷高半胱氨酸酶（AHCY）水解。
作为SAM的结构类似物，SAH作为SAM依赖性甲基转移酶的强效反馈抑制剂发挥作用。通过甲硫氨酸耗竭或AHCY缺陷破坏甲硫氨酸代谢会改变SAM/SAH比值，并导致异常的DNA和组蛋白甲基化。甲硫氨酸代谢通过将代谢状态与表观遗传修饰联系起来，协调细胞命运决定。
机理模式图（图源自Journal of Clinical investigation）
在此，研究人员表明示，通过损害关键酶腺苷高半胱氨酸酶（AHCY）来破坏甲硫氨酸代谢，可重塑H3K4me3景观，导致红系细胞命运重编程。AHCY缺陷严重损害红系分化和扩增，导致非红系谱系造血细胞的产生，包括干细胞/祖细胞和免疫细胞，单细胞RNA测序（scRNA-seq）证明了这一点。
伪时间分析描绘了精确的去分化轨迹，揭示了成红细胞向巨核-红系祖细胞（MEPs）和造血干细胞（HSCs）的逆转变。
此外，通过移植AHCY缺陷的成红细胞，可在免疫缺陷NCG-X小鼠中重建人类造血系统。机制上，AHCY缺陷降低全局H3K4me3水平并改变其基因组分布，导致非红系转录因子的表达上调和红系谱系特异性转录因子的表达下调。整合单细胞分析鉴定了急性髓系白血病（AML）患者成红细胞中AHCY降低的过渡状态。
进一步的流式细胞术证实了患者来源红系细胞中H3K4me3水平降低。从H3K4me3降低的AML患者中分离的成红细胞表现出向祖细胞样状态去分化的潜力。该发现揭示了调控人类红系生成中细胞命运重编程的代谢-表观遗传轴，并为白血病相关贫血提供了见解。