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Adv Sci：浙江大学徐贞仲等揭示中脑小胶质细胞NLRP3-IL-1β直接驱动情绪环路

2026-08-24

神经病理性疼痛常合并焦虑、抑郁共病，但免疫信号与情绪相关脑环路之间的关联机制尚不明确。

2026年8月11日，浙江大学徐贞仲、祝胜美、杭州医学院Chen Junping、Yang Jing共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为VlPAG/DRN Microglia Drive Neuropathic Pain-Induced Depression via a Defined Neuroimmune Axis的研究论文。

本研究鉴定出一条神经免疫环路：外周神经损伤可激活中脑腹外侧导水管周围灰质/中缝背核（vlPAG/DRN）内小胶质细胞，启动依赖NLRP3–IL-1β的炎症级联反应。通过光遗传学或化学遗传学直接激活vlPAG/DRN小胶质细胞，足以诱发负性情绪相关行为。

本研究证实，局部VGLUT2+谷氨酸能神经元（vlPAG/DRNGlu）是表达白介素1受体1（IL-1R1）的主要靶细胞；IL-1β可激活该类神经元，诱发焦虑、抑郁样行为。反之，小胶质细胞特异性敲除Nlrp3，或局部阻断IL-1R1，均可阻止神经病理性疼痛引发的情绪损伤。

此外，环路示踪与功能操控实验证实存在一条兴奋性vlPAG/DRNGlu投向终纹床核GABA能神经元（BNSTGABA）的通路，该通路既可独立诱发、又是维持神经病理性疼痛情绪症状所必需的关键环路。

综上，本研究阐明一条小胶质细胞–vlPAG/DRNGlu–BNSTGABA信号轴，该通路将外周损伤信号转化为适应不良的情绪异常，明确了慢性疼痛合并情绪障碍对应的特异性神经免疫环路基础。

慢性疼痛常会从机体保护性信号演变为致残性病症，常伴随焦虑、抑郁共病。啮齿类动物模型研究证实，持续性疼痛会重塑情绪相关脑环路，但伤害性输入转化为持续性负性情绪的特异性神经免疫机制，仍是该领域亟待填补的研究空白。

小胶质细胞是脑内固有免疫细胞，可调控情绪，且在多种神经精神疾病中发生活化。NLRP3炎症小体是小胶质细胞关键感应分子，可驱动白介素-1β（IL-1β）成熟与释放；该分子通路与抑郁发病相关，抑制其活性可改善情绪相关行为。但NLRP3–IL-1β信号是否、以及在脑内何处直接介导疼痛相关情绪功能障碍，目前尚不明确。

腹外侧导水管周围灰质/中缝背核（vlPAG/DRN）是进化保守的中脑枢纽区，同步参与疼痛与情绪调控。该核团与危险信号处理脑区存在密集神经连接，可将持续性伤害感受信号转化为负性情绪。

背内侧前额叶皮层（dmPFC）向vlPAG的投射通路可发挥抗焦虑作用，而激活vlPAG/DRN特定谷氨酸能神经元会诱发焦虑，提示该区域存在功能截然相反、调控情绪的不同神经元亚群。下游的终纹床核（BNST）是维持持续性焦虑的核心脑区，在慢性疼痛状态下功能紊乱。

但疼痛状态下BNST抑制性张力升高的信号来源，以及该效应是否由vlPAG/DRN特异性神经投射介导，尚无明确定论。因此本研究提出假说：神经病理性疼痛会激活vlPAG/DRN内小胶质细胞NLRP3–IL-1β信号轴，进而激活特异性谷氨酸能神经元亚群；该亚群通过选择性投射至BNST，介导疼痛相关情绪病理损伤。

BNST GABA 能神经元是 SNI 模型小鼠产生焦虑、抑郁样行为的关键细胞（摘自Advanced Science ）

本研究鉴定出这条完整神经免疫环路：vlPAG/DRN内小胶质细胞NLRP3–IL-1β信号，通过局部囊泡谷氨酸转运蛋白2阳性（VGLUT2+）神经元诱发神经病理性疼痛相关负性情绪。此类神经元投射至BNST的GABA能细胞，形成兴奋性vlPAG/DRNVGLUT2+→BNSTGABA通路；该通路既可独立诱发、又是维持疼痛情绪共病所必需的关键环路。

本研究整合光遗传学、化学遗传学、条件性敲除与环路示踪多种技术，完整阐明小胶质细胞–vlPAG/DRN–BNST信号轴，明确了慢性疼痛合并情绪障碍对应的特异性神经免疫环路基础。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77071

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