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化疗仍然是胰腺导管腺癌（PDAC）的基石治疗，但它矛盾地促进转移性复发。阐明介导化疗诱导转移的潜在机制可能有助于识别改进的联合治疗策略。
2026年9月4日，天津医科大学周天兴，郝继辉，高春涛，Wenna Jiang和刘锐共同通讯在Cancer Research在线发表题为Chemotherapy Reawakens Dormant Disseminated Pancreatic Cancer Cells in the Liver by Promoting Senescent Hepatocyte-Induced Neutrophil Extracellular Traps的研究论文。
该研究使用了一个休眠追踪系统来显示化疗通过诱导肝细胞衰老和随后的中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成，激活肝脏中休眠播散性肿瘤细胞（DTCs）。
在人类和小鼠队列中，辅助和新辅助化疗触发肝细胞衰老，导致TGF-β分泌和SMAD依赖的NETosis。NET来源的DNA与休眠DTCs上的跨膜受体CCDC25结合，激活PI3K–AKT信号并将DTCs重编程为富含脂质的增殖表型。
NET形成、TGF-β信号或CCDC25功能的遗传或药理学破坏有效抑制了DTC再激活和肝转移，而不损害化疗疗效。临床上，升高的血清NET-DNA水平与肝细胞衰老、DTC增殖以及PDAC和其他实体瘤的不良生存相关。
总之，这些发现揭示了一条衰老–NET–CCDC25轴，该轴将化疗诱导的组织损伤与转移性复发联系起来，为靶向NETosis和CCDC25以预防PDAC复发的辅助和新辅助策略提供了机制基础。
胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是全球最致命的恶性肿瘤之一，其特征为侵袭性进展、早期播散和有限的治疗选择。尽管手术和全身治疗取得了进展，但五年生存率仍低于10%，主要是由于术后复发和远处转移的高发生率。
在当前治疗方式中，细胞毒性化疗，特别是基于吉西他滨的方案，仍然是辅助和新辅助治疗中的主要手段。尽管化疗仍然是全身癌症治疗的基石，但近期临床试验的积累证据揭示了其在促进肿瘤复发和转移方面的矛盾作用。多项跨肿瘤类型（包括乳腺癌、肺癌和结直肠癌）的研究报道了化疗治疗后转移负荷的增加。
这种意外现象背后的机制正日益受到探索。Keklikoglou等人证明，紫杉醇和多柔比星刺激肿瘤来源细胞外囊泡的释放，这些囊泡重塑肺微环境并促进乳腺癌转移。类似地，吉西他滨及相关药物在乳腺癌临床前模型中被显示可增强转移播种。
这些发现强调了，虽然化疗仍然是一种强大的抗肿瘤策略，但破译它如何无意中促进转移进展对于优化治疗方案和开发有效的预防复发干预措施至关重要。
播散性肿瘤细胞（DTCs）是从原发性肿瘤脱离、进入血液或淋巴循环并定植于骨髓、肺、肝和脑等远处器官的癌细胞。到达后，许多DTCs进入一种延长的非增殖性、静止状态，称为休眠。在此阶段，DTCs保持存活但不分裂，对常规化疗和放疗表现出显著的耐药性。
这些休眠细胞充当原发性肿瘤切除和辅助治疗后肿瘤复发的潜在“种子”。例如，在乳腺癌中，骨髓中DTCs的存在已被确定为晚期复发和癌症相关死亡的强预测因子。然而，控制休眠向再激活转变的生物学过程，特别是在PDAC的肝脏微环境中，尚未被完全阐明。理解化疗如何影响DTC命运可能为治疗后转移和疾病复发提供关键见解。
图1.化疗重新激活休眠的DTC并驱动胰腺癌的肝脏复发（摘自Cancer Research ）
在此，作者聚焦于化疗对胰腺导管腺癌（PDAC）中DTC休眠的影响——这是一种尽管接受全身治疗但仍频繁发生肝复发的恶性肿瘤。使用原位PDAC微小残留病变模型，作者证明化疗通过肝细胞衰老诱导的NET形成激活休眠DTCs，导致肿瘤细胞中NET-DNA受体CCDC25的激活和下游PI3K–AKT-脂质代谢信号的激活。
本研究揭示了一条先前未被认识的衰老–NET–CCDC25信号级联，该级联驱动化疗诱导的休眠再激活和转移性复发，为预防PDAC复发提供了机制见解和治疗机会。