CD8+T细胞作为适应性免疫中最重要的细胞溶解性细胞，可分化为具有特定功能和命运的不同亚群。在这一过程中，CD8+T细胞在其分化轨迹上表现出显著的可塑性。值得注意的是，表观遗传调控已成为支配T细胞命运决定的关键机制。

2026年10月23日，华中科技大学何然和杜会芸共同通讯在Science Advances 在线发表题为Histone methyltransferase NSD2 shapes CD8+ T cell fates through the H3K36me2-Zbtb20 axis的研究论文。该研究证明组蛋白甲基转移酶NSD2在急性病毒感染期间关键调控CD8+T细胞分化。

NSD2缺陷增强活化CD8+ T细胞的早期扩增，但在收缩期严重损害其存活适应性，导致抗原特异性细胞池的不成比例崩溃，并限制稳健长期记忆的建立。在机制上，这一缺陷由H3K36me2-Zbtb20调控轴的破坏驱动。此外，作者表明在NSD2缺失时，肿瘤中的CD8+T细胞表现出比例增加但功能障碍的组织驻留记忆T细胞表型。

总之，作者的发现突出NSD2的关键作用，为表观遗传机制如何精细调节T细胞分化提供更多机制见解。



深入理解CD8+T细胞分化和记忆T细胞形成调控长期以来一直是备受关注的主题。鉴于全球病毒感染暴发，有效且安全疫苗的开发一直受到持续障碍的困扰。CD8+T细胞通常称为细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），对免疫系统介导的针对病原体的防御至关重要，并可通过细胞毒性直接消除病毒感染细胞。在急性病毒感染期间，初始CD8+T细胞被激活并分化为效应细胞。

经过一系列抗原呈递过程后，活化的CD8+T细胞分化为两个具有不同特征的亚群：短寿命效应细胞（SLECs）和记忆前体效应细胞（MPECs）。SLECs作为效应T细胞中最丰富的群体，以杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1（KLRG1）高表达和白细胞介素-7Rα（IL-7Rα；CD127）低表达为标志。相反，MPECs表现出CD127高表达但KLRG1低表达。

在感染期间，SLECs表现出终末分化效应细胞的特征，KLRG1和C-X3-C基序趋化因子受体1（CX3CR1）以及转录因子如T-bet、ZEB2和ID2上调。此外，SLECs通过分泌穿孔素、颗粒酶和细胞因子消除病毒感染细胞。相反，MPECs优先表达以记忆前体T细胞为特征的表面标志物和转录因子，包括CD127、C-X-C基序趋化因子受体3（CXCR3）、T细胞因子1（TCF-1）、Eomesodermin（Eomes）和ID3。

抗原清除后，大多数效应T细胞发生凋亡。然而，MEPCs和一小部分SLECs存活并成熟为长寿命记忆T细胞，其在细胞因子IL-7和IL-15支持下表现出优越的自我更新能力。当遇到相同或交叉反应抗原时，这些记忆细胞显示出强效清除效果和强效二次反应。

尽管SLECs和MPECs具有不同的转录、表观遗传和代谢谱，但证据表明它们可响应细胞微环境的动态变化而相互转化。一些静息SLECs可下调活化相关蛋白并进入记忆期，而MPECs可在额外强刺激下分化为SLECs。这些现象表明，通过多种调控机制，终末分化效应CD8+T细胞与记忆CD8+T细胞之间可建立精细平衡。



图1.探索NSD2缺乏的P14细胞的表观基因组景观和转录谱（摘自Science Advances ）

在多种调控机制中，组蛋白修饰作为一种关键表观遗传调控机制，在CD8+T细胞分化中发挥关键作用。H3K36甲基化作为一种常见修饰，通常与活跃常染色质转录相关，也已被牵涉到多种过程，包括可变剪接、剂量补偿和转录抑制，以及DNA修复和重组。

核受体结合SET结构域蛋白2（NSD2），也称为Wolf-Hirschhorn综合征候选1（WHSC1）或多发性骨髓瘤SET蛋白（MMSET），是一种主要组蛋白甲基转移酶，催化H3K36单甲基化（H3K36me）和二甲基化（H3K36me2）。染色体4p臂上Nsd2缺失将导致Wolf-Hirschhorn综合征（WHS），伴随感染易感性增加。

NSD2表达失调改变细胞增殖和迁移，与多种肿瘤如多发性骨髓瘤、化生性乳腺癌和前列腺癌的发生和转移密切相关。同时，NSD2参与细胞增殖、细胞分化和DNA修复的调节。此外，大量文献报道NSD2关键参与免疫细胞调节，包括B细胞发育、滤泡辅助性T（TFH）细胞分化和调节性T（Treg）细胞功能。然而，NSD2在CD8+T细胞分化中的作用仍定义不清。

在本研究中，作者在T细胞特异性Nsd2敲除小鼠中建立急性病毒感染模型，以系统研究NSD2在CD8+T细胞分化中的调控作用。作者的结果证明NSD2缺陷严重损害记忆CD8+T细胞的形成。在机制上，NSD2缺失降低活化CD8+T细胞中H3K36me2水平，从而表观遗传破坏Zbtb20的染色质可及性和转录输出。

因此，ZBTB20表达受损大幅削弱活化CD8+T细胞转换为长寿命记忆T细胞的能力。值得注意的是，组织驻留记忆（TRM）CD8+T细胞是参与感染和癌症期间前线免疫监视的关键亚群，表现出不同的发育调控和意义。

除经典记忆T细胞成熟的整体缺陷外，NSD2缺陷改变TRM样肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的表型，揭示NSD2在塑造记忆T细胞亚群命运中的选择性和背景依赖性作用。总之，作者的发现突出NSD2-H3K36me2-Zbtb20轴作为CD8+T细胞记忆命运的关键表观遗传决定因素，为开发表观遗传调节疫苗和T细胞免疫治疗提供基础依据。