子科生物报道：视网膜母细胞瘤发生在非常年幼的儿童，在某些情况下，儿童生来就患有这种疾病。RB1的遗传突变是导致这种情况发生的原因之一，但这些肿瘤是如何形成的，以及导致它们发生的其他因素仍难以研究。

视网膜母细胞瘤也不常见，因为它是唯一一种不能通过对组织样本进行活检来诊断的癌症。这是因为这个过程可能会帮助肿瘤细胞扩散到眼睛外面。这意味着研究人员能够获得的肿瘤样本来自于早期癌症，这需要摘除眼睛。

“我们开发的这些视网膜母细胞瘤类器官是，有史以来第一次，一个实验室模型，在那里可以研究视网膜母细胞瘤开始形成时的过程，”共同通讯作者Michael Dyer博士说，他是圣犹大发育神经生物学系主任。“我们可以跟踪从开始到肿瘤发展的早期阶段的过程，这真的很令人兴奋，并为研究开辟了新的途径。”

对新模式的需求

模型为科学家们在实验室中研究疾病提供了一种方法，既包括其生物学基础，也包括它对潜在疗法的反应方式。创造能够反映人类疾病现实的模型是一项巨大的挑战。对于像视网膜母细胞瘤这样的罕见疾病，由于患者数量有限，还有额外的障碍。视网膜母细胞瘤模型，包括细胞系、基因工程小鼠模型和患者来源的异种移植，已用于研究。然而，这些模型也不能复制疾病。

对于通过敲除或消除RB1基因创建的模型来说，有一个特别的问题是，虽然这种突变是人类视网膜母细胞瘤的基础，但有这些异常的小鼠不会发展成这种疾病。之前的圣犹大研究表明，小鼠视网膜母细胞瘤模型并不总是临床前药物开发研究的可靠预测因子。

“了解RB1之外驱动肿瘤发展的其他因素，可以发现新的治疗靶点，影响疾病治疗，并可能阻止新肿瘤的形成，”联合通讯作者Rachel Brennan医学博士说，她来自圣犹大肿瘤科。“如果我们揭开了导致一些患者在生命后期再次罹患肿瘤的秘密，我们就可以开发更有效的筛查程序和早期干预措施来挽救生命。”

Brennan与田纳西大学健康科学中心的眼肿瘤学家Matthew Wilson医学博士共同领导视网膜母细胞瘤临床项目，Matthew Wilson博士也是这篇论文的合著者。

一个更好的研究疾病的方法

为了创造一个更好的研究模型，科学家们培育了视网膜类器官。这些模型是由诱导多能干细胞(iPSCs)创造的细胞的3D培养。这些细胞是用RB1种系突变的视网膜母细胞瘤患者的样本创造的。iPSCs在实验室中生长和培养，自然发育成视网膜组织。这些来自类器官的细胞被注射到小鼠体内，最终形成了视网膜母细胞瘤。

研究人员对这些视网膜母细胞瘤进行了全基因组测序、RNA测序和甲基化分析，发现它们与患者样本没有区别。

“这是我们意识到的第一个具有特定突变的细胞成功生长成类器官并随后自然发展成肿瘤的例子，”第一作者、圣裘德发育神经生物学系的Jackie Norrie博士说。“器官模型的这种能力是独一无二的，因为RB1突变的细胞系不会自发发展成视网膜母细胞瘤。这强调了RB1突变和涉及视网膜自然发育的过程在这种癌症的形成中发挥作用。”

通过他们的工作，研究人员创建了一个视网膜母细胞瘤单细胞分析结果的大数据集。这些数据，连同研究人员对患者肿瘤、患者来源的异种移植和器官模型的其他工作，可以通过儿童实体肿瘤网络(CSTN)免费获得。CSTN是任何地方的研究人员都可以使用的工具，它为研究儿童实体肿瘤和相关生物学的研究人员提供了世界上最大和最全面的科学资源集合。

Jackie L. Norrie, Anjana Nityanandam, Karen Lai, Xiang Chen, Matthew Wilson, Elizabeth Stewart, Lyra Griffiths, Hongjian Jin, Gang Wu, Brent Orr, Quynh Tran, Sariah Allen, Colleen Reilly, Xin Zhou, Jiakun Zhang, Kyle Newman, Dianna Johnson, Rachel Brennan, Michael A. Dyer. Retinoblastoma from human stem cell-derived retinal organoids. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-24781-7