研究团队首先设计了靶向PD-L1的CSR分子CARP，由于其不含有CD3ζ链，因此CARP-T细胞不具有肿瘤杀伤活性。随后，研究团队在体外和肿瘤人源化小鼠模型中证明了CARP-T细胞能够提升CAR-T细胞的抗肿瘤活性，促进中枢记忆样CAR-T细胞的分化，同时降低CAR-T细胞IL5、IL10和IL13等Th2型细胞因子的分泌。相关机制研究发现CARP分子能够反式结合激活CAR-T细胞表面的PD-L1，导致CARP-T细胞与CAR-T细胞间发生连接。单细胞RNA测序发现CARP-T细胞与CAR-T细胞间的连接促进了两种细胞间CD70与CD27分子的交流，而CD70-CD27信号通路进一步促进了中枢记忆样CAR-T细胞的分化和降低了Th2类细胞因子的分泌，最终提升了CAR-T细胞的抗肿瘤活性。此外，研究团队发现此类细胞间交流并不局限于靶向PD-L1的CSR-T细胞，靶向CD19的CSR-T细胞同样能够提升共表达CD19分子CAR-T细胞的抗肿瘤活性。该研究结果表明，CSR分子反式结合CAR-T细胞表面靶抗原后可通过CD70-CD27信号通路提升CAR-T细胞的疗效和持久性。

  该研究工作主要由广州健康院秦乐博士完成，广州健康院李鹏研究员和广州实验室Jean Paul Thiery为本文通讯作者。该研究成果得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省重大新药开发等项目的支持。

  靶向CAR-T细胞表面抗原的CSR-T细胞经CD70-CD27信号通路提升CAR-T细胞抗肿瘤活性概念图