子科生物报道：现在，坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院坦普尔阿尔茨海默病中心的科学家们正在寻找一个有希望的新治疗靶点——ABCA7，一种已知可以预防阿尔茨海默病的蛋白质。这项研究发表在《Cell》杂志的网络版上，揭示了关于ABCA7、胆固醇和人类脑细胞炎症之间关系的新信息。

ABCA7在阿尔茨海默病发展中的重要性首次出现在全基因组关联研究中，这是一项涉及数千名参与者的人类基因组大型调查。“但基因组研究只指向一种蛋白质，并没有告诉我们它是如何起作用的，也没有告诉我们它是如何影响疾病的，”坦普尔大学阿尔茨海默病中心的研究员、新报告的第一作者Joel Wiener说。“我们的目标是揭示ABCA7的功能，并利用我们对其在病理学中的作用的了解，将其转化为对抗阿尔茨海默病的有效疗法。”

Nicholas Lyssenko博士是坦普尔阿尔茨海默病中心的研究员，也是这项新研究的通讯作者，他之前的研究表明，63至78岁之间大脑中ABCA7蛋白水平较低的人患阿尔茨海默病的风险更大。这一发现证实了早期基因组研究的结论，并进一步表明这种蛋白质保护人类大脑。

在这项新研究中，Lyssenko博士的团队研究了胆固醇代谢和炎症如何操纵人类脑细胞中的ABCA7水平，从而影响阿尔茨海默病的发病机制。在一组实验中，研究人员在不同的神经细胞系(如小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元)中消耗胆固醇，然后用瑞舒伐他汀治疗这些细胞，瑞舒伐他汀是一种抑制胆固醇合成的药物。为了确定炎症对ABCA7的影响，研究小组进行了另一组实验，用三种主要的促炎细胞因子:IL-1β、IL-6或TNFα中的一种处理相同的细胞系。细胞因子是一种小分子，可以在某些类型的免疫细胞分泌后引发炎症。

研究人员发现，在小胶质细胞中，ABCA7的水平下降了约40%，在星形胶质细胞中，当细胞的胆固醇含量减少一半以上时，ABCA7的水平下降了约20%。同时，在胆固醇丢失后，神经细胞系中的ABCA7水平没有变化。此外，IL-1β和TNFα仅在小胶质细胞中抑制ABCA7的表达。第三种细胞因子IL-6对小胶质细胞中的ABCA7没有影响，三种细胞因子都没有引起星形胶质细胞或神经元中ABCA7水平的变化。

这些观察结果促进了对ABCA7在大脑中如何调节的理解。“我们的研究结果表明，胆固醇降低了人类大脑中许多细胞中的ABCA7。以前在小鼠身上的研究表明，胆固醇减少会上调ABCA7，”Wiener说。“此外，其他研究人员发现炎症抑制星形胶质细胞中的ABCA7，我们现在证明这也可能发生在小胶质细胞中。总的来说，胆固醇消耗和炎症可能会降低大脑中ABCA7的水平，导致阿尔茨海默病的发作。”

坦普尔大学的研究小组正在采取多种方法来研究ABCA7，不仅使用人类细胞，还在动物模型和死后的人类脑组织中进行实验。“现在最大的挑战是弄清楚如何测量活人大脑中的ABCA7水平，”Lyssenko博士补充说。“如果我们做到了这一点，我们就可以验证炎症是否会抑制人体内的ABCA7。对大脑中ABCA7水平的有效检测也将识别出患阿尔茨海默病风险更高的个体，并刺激基于ABCA7的新疗法的发展。”

Joel P. Wiener, Sindy Desire, Viktor Garliyev, Nicholas Lyssenko III, Domenico Praticò, Nicholas N. Lyssenko. Down-Regulation of ABCA7 in Human Microglia, Astrocyte and THP-1 Cell Lines by Cholesterol Depletion, IL-1β and TNFα，or PMA. Cells, 2023; 12 (17): 2143