美国佛罗里达大学McKnight脑研究所的Rebecca L. Wallings团队通过多维度实验设计，首次系统揭示了GPNMB在GRN缺陷型髓系细胞中的关键调控作用。研究采用25例FTD-GRN患者与年龄性别匹配对照的外周血单核细胞(PBMCs)，以及5-6月龄Grn-/-小鼠的腹腔巨噬细胞(pMacs)模型，结合反义寡核苷酸(ASO)敲降技术，从溶酶体功能、抗原呈递和细胞因子分泌三个层面解析GPNMB的生物学功能。

关键技术方法包括：

1）采用NCRAD提供的临床样本建立PBMCs实验体系；

2）通过4D-Nucleofector?系统实现ASO高效转染；

3）流式细胞术定量分析表面标志物（如MHC-II）和溶酶体探针（LysoTracker、BMV109）；

4）脉冲追踪实验监测MHC-II内吞循环；

5）MSD多因子检测平台量化细胞因子分泌；

6）ELISA检测GPNMB胞外片段(ECF)。

研究结果揭示：

1. GPNMB表达特征：FTD-GRN患者单核细胞GPNMB表达显著升高，且Grn-/-小鼠巨噬细胞在症状前期（5-6月龄）即出现GPNMB上调，早于中枢神经系统病变。

2. 溶酶体功能调控：ASO介导的GPNMB敲降导致FTD-GRN单核细胞溶酶体酸化障碍，并显著降低雌性Grn-/-巨噬细胞的pan-cathepsin活性和蛋白质降解能力，证实GPNMB对溶酶体功能的保护作用具有性别二态性。

3. 免疫应答调节：GPNMB敲降增加IFNγ刺激下的IL-1β（人源）和IL-6（鼠源）分泌，同时升高MHC-II表面表达。机制研究发现雌性Grn-/-巨噬细胞存在MHC-II内吞和循环障碍，导致表面累积。

4. 胞外片段功能：GPNMB ECF在Grn-/-巨噬细胞条件培养基中含量升高，其免疫抑制功能可能是调控IL-6转录的关键因素。

结论与讨论部分指出，该研究首次证实GPNMB上调是GRN缺陷状态下维持髓系细胞稳态的重要代偿机制：

1）通过保护溶酶体功能缓解PGRN缺失导致的损伤；

2）通过ECF分泌抑制过度免疫激活。这一发现对FTD-GRN治疗策略具有重要启示：直接靶向抑制GPNMB可能加剧溶酶体功能障碍和炎症反应，而增强GPNMB功能或成为更合理的干预方向。研究同时揭示了免疫代谢调控的性别差异，为神经退行性疾病的精准治疗提供新思路。

论文发表于《Molecular Neurodegeneration》，为理解神经-免疫交叉对话提供了重要理论框架。