为填补这一研究空白，美国罗切斯特大学医学中心（University of Rochester Medical Center）的研究团队开展了深入研究。他们以侵袭性髓系白血病，如急变期慢性髓系白血病（bcCML）和急性髓系白血病（AML）为研究对象，旨在揭示骨髓微环境与 LSCs 之间的动态互作机制，以及关键代谢分子在其中的作用。这项研究成果发表在国际顶级期刊《Nature》上，为髓系白血病的治疗提供了全新的靶点与理论依据。

研究人员采用了多项关键技术展开研究。首先，利用时间分辨单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，分析了白血病进展过程中骨髓基质微环境的动态变化，鉴定出与 LSCs 互作的关键信号轴。其次，结合人类 LSC RNA 测序数据和体内 CRISPR 筛选技术，确定了与白血病发生密切相关的基因和通路。此外，通过构建基因敲除小鼠模型（如 Slc6a6-/-和 Cdo1fl/flPrrx1-cre+小鼠）、患者来源的 AML 细胞体外培养以及代谢组学、蛋白质组学等多组学分析，系统验证了关键分子的功能与作用机制。研究中使用的样本队列包括小鼠模型和人类骨髓活检样本，确保了研究结果的临床相关性。

通过对 bcCML 小鼠模型的骨髓基质细胞进行 scRNA-seq 分析，研究人员鉴定出 21 个非免疫细胞亚群，包括内皮细胞、成纤维细胞、间充质基质细胞（MSCs）和骨系细胞等。随着白血病进展，MSCs 和骨系祖细胞数量显著增加，而成熟骨系细胞和窦状内皮细胞减少。通路分析显示，MSCs 和骨系细胞中成骨分化和骨矿化通路下调，内皮细胞中黏着斑和细胞迁移相关通路活性降低，提示微环境功能障碍与白血病进展密切相关。

通过整合 LSC 表面受体表达谱和微环境配体分析，研究团队发现牛磺酸转运体 TAUT（由 SLC6A6 编码）在人类 AML 和 bcCML 的 LSCs 中显著高表达，且与患者预后不良相关。进一步研究表明，骨系细胞中的半胱氨酸双加氧酶 1（CDO1）驱动牛磺酸生物合成，且在 MDS 向 AML 转化或 AML 复发患者的骨髓活检中，CDO1 蛋白表达显著升高。抑制 CDO1 或 TAUT 可显著抑制 LSC 的存活与集落形成能力，而外源性牛磺酸补充则能逆转这一效应，证实了牛磺酸 - TAUT 轴对 LSCs 的支持作用。

多组学分析揭示，牛磺酸缺失会导致 LSCs 中糖酵解和三羧酸循环相关代谢物显著减少，同时 mTOR 通路活性降低。机制研究表明，牛磺酸通过促进 RAG-GTP 酶依赖的 mTORC1 向溶酶体膜募集，激活 mTOR 信号，进而上调糖酵解相关基因表达。过表达组成型激活的 RAGA（Q66L）可恢复 mTOR 磷酸化和糖酵解水平，逆转 TAUT 缺失导致的 LSC 功能缺陷，证实了牛磺酸通过调控 mTOR - 糖酵解轴促进白血病发展。

临床相关性分析发现，TAUT 表达升高与 venetoclax 耐药 AML 相关。体外实验表明，TAUT 抑制剂（如 TAG 和 GES）与 venetoclax 联用可协同抑制原发性人类 AML 细胞的生长，显著减少集落形成。这一发现为克服 venetoclax 耐药性提供了新的联合治疗策略。

本研究首次系统揭示了骨髓微环境中牛磺酸 - TAUT 轴通过激活 mTOR 通路驱动糖酵解，从而促进髓系白血病发生的分子机制。研究不仅鉴定了 CDO1 和 TAUT 作为潜在治疗靶点，还发现牛磺酸代谢异常在白血病进展中的关键作用，颠覆了以往认为牛磺酸仅具有神经保护或免疫调节功能的认知。此外，研究提出的 TAUT 抑制联合 venetoclax 的治疗策略，为侵袭性 AML 和 bcCML 患者，尤其是 venetoclax 耐药患者提供了新的治疗方向。该研究成果不仅拓展了对白血病 - 微环境互作的理解，也为开发靶向代谢通路的新型抗癌疗法奠定了基础，具有重要的科学意义和临床转化价值。