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Nat Metabol：癌细胞的“新食谱”！科学家揭示β-羟基丁酸支持肿瘤生长背后的分子机制

2025-09-12

WHO数据显示，癌症已经成为全球人群的第二大死因，每年约有1000万人死于癌症；其中，胰腺癌和黑色素瘤等恶性肿瘤的发病率和死亡率居高不下。近年来，随着对肿瘤微环境研究的不断深入，科学家们发现，癌细胞在肿瘤微环境中面临着复杂的代谢挑战，这些挑战包括营养物质的匮乏和代谢产物的积累，在这种环境下，癌细胞如何获取能量并维持快速增殖成为了癌症研究中的一个重要问题。

癌细胞在肿瘤微环境中面临着多种代谢物的挑战，这些代谢物被用来支持核苷酸、氨基酸和脂质的合成来满足细胞快速增殖的需求。在某些肿瘤中，酮体（如β-羟基丁酸，β-OHB）在禁食条件下或低碳水化合物饮食中循环水平升高，其或能作为替代燃料，在线粒体中代谢来提供三羧酸循环（TCA循环）所需的乙酰辅酶A。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Metabolism上题为“An alternative route for β-hydroxybutyrate metabolism supports cytosolic acetyl-CoA synthesis in cancer cells”的研究报告中，来自Van Andel研究所等机构的科学家们通过研究揭示了癌细胞如何通过一种非典型的代谢途径利用β-OHB来绕过TCA循环直接生成细胞质中的乙酰辅酶A，从而支持细胞增殖和肿瘤生长。

文章中的实验对象包括三种癌细胞系：AL1376（胰腺导管腺癌细胞系）、B16（小鼠黑色素瘤细胞系）和MIA PaCa-2（人类胰腺导管腺癌细胞系）；研究人员采用了一系列包括免疫印迹、稳定同位素标记、气相色谱-质谱联用（GC-MS）等在内多项技术手段来评估癌细胞对β-OHB的代谢能力。

β-OHB或能促进缺乏脂质的癌细胞的增殖

首先，研究者通过免疫印迹技术检测了BDH1和OXCT1蛋白在不同癌细胞系中的表达水平，结果发现，AL1376、B16和MIA PaCa-2细胞系均能表达这两种酶，这表明这些细胞系具有代谢酮体的能力；利用稳定同位素标记技术，研究人员将[U-13C]-β-OHB添加到培养基中来观察癌细胞对β-OHB的代谢情况，他们发现，这些癌细胞能将β-OHB代谢生成细胞质中的乙酰辅酶A，且这一过程不依赖于TCA循环；此外他们还通过CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除了BDH1、OXCT1和AACS基因并进一步验证了这些基因在β-OHB代谢中的作用。最终，研究者在小鼠模型中验证了这一代谢途径对肿瘤生长的影响，结果发现，敲除相关基因后，肿瘤生长会受到抑制。

实验结论表明，癌细胞能通过一种非典型的代谢途径利用β-OHB来绕过TCA循环直接生成细胞质中的乙酰辅酶A，从而支持细胞增殖和肿瘤生长，这一发现不仅揭示了癌细胞在代谢上的灵活性，还为开发新的癌症治疗策略提供了潜在的靶点，这一发现具有重要的科学意义和潜在的临床应用价值；首先，其扩展了科学家们对癌细胞代谢多样性的理解，表明癌细胞在面对营养物质匮乏时能灵活地调整代谢途径以维持生存和增殖，其次，这一发现为开发新的癌症治疗策略提供了潜在的靶点。

最后，研究者表示，通过抑制β-OHB的代谢途径或能限制癌细胞的能量供应从而抑制肿瘤生长，未来，研究人员还将进一步探索这一代谢途径在不同类型癌症中的作用并评估针对这一途径的药物治疗效果。

参考文献：

Kaluba, F.C., Rogers, T.J., Jeong, YJ. et al. An alternative route for β-hydroxybutyrate metabolism supports cytosolic acetyl-CoA synthesis in cancer cells. Nat Metab (2025). doi：10.1038/s42255-025-01366-y

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