心肌缺血再灌注（MIR）损伤是心肌梗死后血管重建后预后不良的主要原因之一。心肌梗死后会激活视黄酸（RA）信号通路，并参与心肌梗死后的心脏修复过程，但其是否能够用于针对 MIR 以及其在 MIR 中的调节和作用的具体机制仍不清楚。

2026年2月14日，赣南医科大学/武汉大学李红良、折志刚、赣南医科大学程旭及南昌大学Huang Ying共同通讯在Cardiovascular Research （IF=13）在线发表题为Identification of ALDH1A2-mediated cardioprotective benefits in myocardial ischaemia-reperfusion injury 的研究论文。

该研究系统地分析了心肌缺血再灌注损伤后心脏基因转录谱的变化，并确定心肌细胞中的 Aldh1a2 是 I/R 引起的心脏功能障碍的核心调节因子。

与野生型对照组相比，Aldh1a2 的缺失显著加重了心脏功能障碍、心肌损伤和纤维化，而过表达 ALDH1A2 则在应对 I/R 手术时为心脏损伤提供了强有力的保护作用。深入的机制研究表明，ALDH1A2 的心脏保护作用主要依赖于催化 RA 的生成。心肌细胞产生的 RA 通过与 RA 受体结合并调节 Bmp7 的转录来抑制细胞死亡和心脏纤维化。

总之，该研究表明，Aldh1a2 是产生类视黄醇的关键酶，它在对抗 MIR 损伤以及随后的心脏重塑方面发挥着保护作用。增强 Aldh1a2 的转录以及其下游的类视黄醇信号传导是一种治疗 MIR 损伤的潜在方法。

在过去的几十年里，急性心肌梗死（MI）的血管重建手术显著提高了患者的生存率。然而，血管重建手术的治疗效果可能会因涉及心肌的缺血再灌注损伤而受到矛盾的影响。即使通过直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或溶栓疗法及时且完全地进行了血管重建，心肌梗死后 1 年的死亡率仍保持在 5%。

尽管目前针对心肌缺血再灌注损伤（MIR）已开发出缺血后处理和预处理方法，但它们仍受到时间限制和操作风险的一定限制。此外，现有的药物干预措施面临多个挑战，包括疗效不佳、显著的不良反应以及缺乏支持其应用的可靠临床证据。这些局限性突显了优化组合疗法以提高空间和时间精度的临床需求尚未得到满足。

类视黄酸（RA）信号网络在发育过程中起着关键作用，包括心脏发育，并且在各种情况下都有精确的调控机制。已有研究表明，RA 信号参与了心肌细胞分化、流出道形成以及冠状动脉形成的调控。近年来，体外和体内证据表明，RA 信号具有预防心律失常、心肌细胞凋亡和心脏重塑的作用。

这些事实使得明确 RA 信号在不同情况下的激活具体机制变得至关重要。细胞内的 RA 信号转导主要通过激活相应的核受体，并与含有 RARE 基序的启动子区域结合来调节下游分子和事件。迄今为止，越来越多的证据支持醛脱氢酶 1 家族成员 A2（ALDH1A2）及其家族成员调节心脏损伤和心脏病。

文章模式图（图源自Cardiovascular Research ）

最近的一项临床前研究显示，ALDH1A1 缺失会导致主动脉瓣钙化，并且它是与老年人房颤相关的关键基因。ALDH1A3 被报道能够促进血管平滑肌细胞的再生。ALDH1A2 通过 RA 信号通路调节心肌发育，但其对成年心脏的具体调控机制及其调控网络尚不清楚。

RAR/RXR 同源二聚体，即 RA 信号通路中的“分子开关”，通过一种依赖配体的基因调控网络来调节发育、代谢和应激信号。然而，在心肌细胞经历缺血再灌注（I/R）损伤后，通过受体调节而产生的 RA 信号的直接下游通路仍知之甚少。

有人提出，RA 通过发挥多种功能在 I/R 损伤中发挥保护作用，例如激活 Nrf2 通路以抑制活性氧（ROS）的生成、抑制 NF-κB 信号以减轻炎症和细胞凋亡，以及通过 Foxo3/p-Akt/Foxo1 促进自噬以保护免受 I/R 损伤。

然而，缺乏令人信服的证据表明直接的靶点介导了 RA 在心脏损伤中所报道的保护机制。关于 RA 信号网络调控系统的这些盲区限制了其在抵御 MIR 方面的应用潜力。因此，深入研究 RA 是否通过 RAR/RXR 来调控 MIR 是非常必要且重要的。

该研究利用从 MIR 手术后的小鼠身上采集的样本以及 PCI 患者血浆样本的非靶向代谢组学数据，对公共数据库 GEO 数据集进行了无偏分析。基因表达分析和表型筛选确定 Aldh1a2 是 MIR 损伤中改变最显著的 RA 信号调节基因。作为视黄醇脱氢酶家族的一员，Aldh1a2 是视黄醇代谢的关键酶，能够催化视黄醇在细胞内转化为 RA。

先前的研究已证实 Aldh1a2 在前列腺癌、卵巢癌、骨关节炎等疾病中的调节作用十分重要。然而，Aldh1a2 在 MIR 中的作用仍不清楚。该研究发现 Aldh1a2 促进 RA 信号传导，并以酶依赖的方式调节下游分子 Bmp7 的转录过程，以保护心肌免受再灌注损伤。