真菌感染可诱导巨噬细胞发生显著但机制尚不明确的代谢重编程。

2026年3月13日，浙江大学陈志华及李雯共同通讯在Cell Reports 在线发表题为Scap stabilizes PKM2 to promote glycolysis and enhance anti-fungal immunity in macrophages的研究论文。

研究证明，真菌刺激会降低人类单核细胞和小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDM）中的Scap水平，而Scap缺乏会损害细胞因子的产生和吞噬作用，导致更严重的真菌感染。尽管Scap在经典通路上调控脂质合成，但脂质合成的药理学抑制及SREBP1/2基因敲除实验表明，Scap依赖的抗真菌免疫在很大程度上不依赖于该通路。

相反，Scap可与关键糖酵解酶PKM2结合并使其稳定，其机制是竞争性抑制STUB1介导的PKM2在赖氨酸311位点的泛素化与降解。PKM2激动剂DASA58可增强野生型BMDMs中真菌诱导的促炎细胞因子产生与吞噬活性，并能部分挽救Scap缺陷巨噬细胞的上述功能；而髓系特异性敲除PKM2可重现Scap缺失的表型。

这些结果表明，Scap是PKM2介导的糖酵解的关键调控因子，并提示其可作为调控抗真菌免疫的潜在治疗靶点。

近几十年来，危及生命的真菌疾病的发病率和死亡率都在上升。世界卫生组织的真菌优先病原体名单确定了对人体健康至关重要的真菌。其中，四种主要真菌，包括白色念珠菌（C. albicans）和烟曲霉（A. fumigatus），被归类为关键病原体，且与肺部疾病频繁恶化及死亡率增加密切相关。

尽管诊断方法与抗真菌药物研发不断进步，真菌感染的诊断和治疗仍面临巨大挑战。因此，深入探究抗真菌免疫的分子机制并鉴定潜在靶点，是重要的临床需求。

巨噬细胞是具有抗真菌防御功能的关键效应细胞。在真菌感染期间，巨噬细胞介导先天免疫反应，吞噬细胞吞噬分生孢子并抑制其萌发为菌丝。对真菌相关分子模式的识别依赖于巨噬细胞表面一系列模式识别受体的表达。这些受体在识别相应模式后，调控从真菌摄取、清除到细胞因子和趋化因子产生等一系列细胞过程，进而调节后续的免疫应答。微生物挑战可以诱导巨噬细胞的代谢重编程。

这包括糖酵解增强等变化以及促进脂肪酸合成，介导吞噬作用与细胞因子分泌，从而使巨噬细胞发挥特定的免疫效应。这种代谢重编程可由真菌对巨噬细胞的刺激触发，为耗能的抗真菌应答过程提供能量支持。

固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白（Scap）在调控脂质和胆固醇稳态中发挥关键作用，它通过COPⅡ将SREBP从内质网（ER）转运至高尔基体。Scap 通过参与脂质合成信号通路，在调控糖酵解和脂肪酸氧化中起关键作用。具体而言，Scap促进对脂质代谢至关重要的SREBP活化。

SREBP也是自然杀伤细胞功能应答中糖酵解升高和氧化磷酸化（OxPhos）所必需的。此外，Scap在免疫应答中发挥作用，可将SQSTM1从内质网转运至溶酶体进行降解；先前的研究发现，Scap介导的高尔基体转位可启动NF-κB复合物活化。这些发现表明Scap 在代谢重编程和巨噬细胞免疫功能中的重要性。然而，Scap在真菌感染期间巨噬细胞代谢重编程中的功能作用及其具体机制仍有待完全阐明。

图形摘要（摘自Cell Reports）

在本研究中鉴定出Scap是一个受真菌抑制的基因，对抗真菌免疫至关重要，且这一作用不依赖于其在脂质合成中的经典功能。研究证明，Scap 通过与E3 泛素连接酶 STUB1竞争性结合，阻止关键糖酵解酶丙酮酸激酶 M2（PKM2）的泛素化和降解。这种相互作用促进糖酵解并增强巨噬细胞的抗真菌免疫。