公司动态
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选择性脂噬需要货物识别和自噬受体向脂滴（LDs）的招募，然而将LDs与核心自噬机器偶联的分子机制仍未被充分定义。
2026年8月2日，浙江大学陈小燕，姒蜜思和陈谦明共同通讯在Autophagy 在线发表题为RAB18-dependent recruitment of OPTN initiates selective lipophagy in osteoblasts的研究论文。该研究将小GTP酶RAB18（RAB18，RAS癌基因家族成员）鉴定为脂噬的上游启动因子，其直接将巨自噬/自噬受体OPTN（视神经蛋白）招募至成骨细胞中的LDs。
脂质应激诱导RAB18激活及其向LDs的定位，在此RAB18与OPTN结合，使OPTN-LC3桥接和LDs的溶酶体降解成为可能。RAB18或OPTN任一缺失均损害脂噬通量，导致脂质积累和成骨分化缺陷，而OPTN过表达部分挽救RAB18缺陷，支持层级性RAB18-OPTN通路。因此，虽然OPTN作为RAB18下游的关键效应物发挥作用，但它并不反馈促进RAB18招募。在体内，该轴的扰动损害了高脂血症条件下的骨再生。
总之，这些发现将RAB18依赖的OPTN招募确立为选择性脂噬的分子机制，并揭示脂噬作为脂质应激期间维持成骨细胞功能的关键代谢适应。
肥胖和高脂血症日益被确认为骨再生受损的关键危险因素，导致骨科和牙科手术的临床结局不佳。脂噬——脂滴（LDs）的选择性自噬——已作为能量敏感组织（如肝脏和脂肪）中应对脂质应激的关键细胞应答而出现。
在骨中，近期研究表明脂噬可能通过清除细胞毒性脂质积累来维持成骨细胞稳态。作者先前的研究也得出相同结论。尽管具有潜在重要性，但调控成骨细胞中脂噬通量的分子机器，特别是在高脂血症应激下，在很大程度上仍未被探索。
OPTN（视神经蛋白）——一种多功能自噬受体——通过将泛素化货物桥接到MAP1LC3/LC3（微管相关蛋白1轻链3）修饰的吞噬泡膜来协调选择性自噬清除。Liu等人的研究表明OPTN缺陷损害自噬，抑制FABP3（脂肪酸结合蛋白3）的选择性识别和降解，并随后导致骨生成减少和脂肪生成增加。
近期一项靶向巨噬细胞来源泡沫细胞中脂噬的功能性siRNA筛选鉴定了多个可能调控该过程的自噬相关基因，质谱结果揭示了OPTN在脂噬期间定位于LDs。在大脂噬中，ATG9A调控OPTN，导致泛素依赖性LDs降解。
除了其在异源自噬和线粒体自噬中的经典作用外，OPTN与RAB GTP酶动态相互作用以协调膜运输。值得注意的是，通过与高尔基体定位的GTP酶RAB8的相互作用，OPTN协调膜递送货物的运输；OPTN结合RAB32以调控高尔基体-溶酶体运输，但其与脂滴-内质网接触位点主调控因子RAB18的联系在骨生物学中尚不清楚。
图1.RAB18位于OPTN的上游（摘自Autophagy ）
RAB18广泛表达并在脂肪细胞分化期间被诱导。此外，它通过胰岛素和β-肾上腺素能受体激活在脂肪细胞中上调，伴随脂肪生成的促进和β-肾上腺素能刺激的脂肪分解的促进。结合RAB18的长链非编码RNA βFaar抑制LDs肿胀。
RAB18通过将LDs束缚至内质网（ER）来调控中性脂质转移和脂肪分解，将其定位为推定的脂质应激传感器。正如已确立研究所证实的，RAB7招募RILP（RAB相互作用溶酶体蛋白）并通过调控同型融合和蛋白质分选（HOPS）复合物束缚获取来介导脂噬。因此，作者假设RAB18-OPTN轴可能作为脂质应激响应的支架驱动成骨细胞中的脂噬激活。
与作者专注于脂噬一致，原代小鼠成骨细胞的蛋白质组学谱分析揭示在高脂血症条件下OPTN（1.17倍，p<0.001）和RAB18（1.55倍，p<0.001）均显著上调。
该数据集的生物信息学查询进一步揭示了前30个京都基因与基因组百科全书（KEGG）条目中自噬相关通路（GO:0016236，FDR=7.3e?13）和GTP酶活性（GO:0003924，FDR=4.9e?4）的富集，加强了RAB18和OPTN在脂质应激应答中的假定作用。
基于作者先前发现脂噬保护免受轻度高脂血症诱导的成骨损伤，在此作者将RAB18-OPTN轴鉴定为成骨细胞脂噬的新调控节点。
结合体外机制研究和体内高脂血症骨再生模型，作者证明：（i）RAB18和OPTN形成脂质应激增强的复合物以驱动脂噬；（ii）RAB18作为上游触发因子将OPTN招募至LDs；（iii）该轴的治疗性增强挽救了高脂血症中的骨再生缺陷。