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Adv Sci：首都医科大学团队发现脂肪交感神经交互新介质，FSTL1 作为脂肪来源神经营养因子调控白色脂肪棕色化

2026-09-09

白色脂肪组织（WAT）发生棕色化（产热米色脂肪生成），能够提升机体能量消耗，是对抗肥胖及代谢综合征极具潜力的策略。脂肪组织受交感神经密集支配，交感神经释放去甲肾上腺素驱动米色脂肪产热；反过来，脂肪细胞可分泌多种因子调控局部交感神经的支配密度，构成脂肪交感神经双向交互环路。

卵泡抑素样蛋白1（FSTL1）是已被报道的重要脂肪因子，既往研究提示FSTL1参与脂肪生成、棕色脂肪退化与产热调控，但FSTL1 在白色脂肪棕色化中的功能与分子机制尚不明确，FSTL1究竟是直接作用于脂肪细胞，还是通过微环境其他细胞发挥效应，一直有待解答。

近日，首都医科大学基础医学院高艳教授团队在Advanced Science在线发表题为The AdiposeSympathetic Nerve Crosstalk: FSTL1 as an AdipocyteDerived Neurotrophic Factor for WAT Browning的研究论文。

贾晓伟（Xiao-Wei Jia）和刘佳鑫（Jia-Xin Liu）为论文第一作者，高艳（Yan Gao ）、杨春（Chun Yang）和房东亮（Dong-Liang Fang）为论文通讯作者。

该论文揭示了脂肪分泌的FSTL1是一种全新脂肪来源神经营养因子，它不直接诱导脂肪细胞棕色化，而是通过TrkB受体作用于交感神经元，促进脂肪组织交感神经的支配，进而驱动白色脂肪棕色化，改善全身能量代谢与肥胖相关代谢紊乱。

一、FSTL1 表达与白色脂肪棕色化高度相关

冷暴露或者β肾上腺素受体激动剂CL316,243处理可以有效诱导小鼠腹股沟白色脂肪（iWAT）发生棕色化；研究者发现，在发生棕色化的iWAT中，FSTL1的mRNA与蛋白水平同步显著上调，FSTL1阳性细胞呈现出米色脂肪特征的多脂滴形态，提示FSTL1与WAT棕色化过程存在紧密关联。

二、脂肪特异性过表达FSTL1促进WAT棕色化，改善代谢表型

研究人员利用AAV2/8载体，在小鼠iWAT、附睾白色脂肪eWAT局部过表达 FSTL1。结果显示，室温条件下，脂肪局部过表达 FSTL1即可诱导典型米色脂肪生成，UCP1、PPARγ等产热相关分子显著升高；小鼠直肠温度上升，冷耐受能力增强，机体耗氧量、能量消耗水平提升，PETCT检测证实白色脂肪局部葡萄糖摄取能力显著增加，但肌肉组织葡萄糖摄取没有变化。

在高脂饮食（HFD）诱导肥胖模型中，脂肪特异性过表达FSTL1能够显著抑制体重增长，改善葡萄糖耐量与胰岛素敏感性，缩小脂肪细胞体积，降低脂肪、肝脏组织炎症与纤维化，下调血清胆固醇、甘油三酯与游离脂肪酸水平。即便对于已经发生高脂诱导肥胖的小鼠，局部补充FSTL1依然可以发挥治疗性代谢保护效果。

与之相对， PDGFRα?细胞FSTL1敲除杂合子小鼠表现出冷诱导产热受损，高脂饲喂下更易发生肥胖，糖代谢稳态被破坏，脂肪及肝脏炎症纤维化加重。

三、FSTL1不直接诱导脂肪细胞棕色化，通过促进交感神经支配发挥功能

体外实验意外发现：给予重组FSTL1蛋白处理和过表达FSTL1，无论是脂肪干细胞 ADSCs 还是3T3L1脂肪细胞系，均不能直接诱导脂肪细胞向米色脂肪分化，提示体内FSTL1促棕色化效应依赖组织微环境其他细胞。

考虑交感神经在产热脂肪中的核心地位，团队进一步验证FSTL1对交感神经元的调控。体内 FSTL1 过表达脂肪组织中，酪氨酸羟化酶 TH（交感神经标志物）蛋白与阳性神经纤维密度明显升高；FSTL1缺陷小鼠脂肪组织 TH 水平下降。体外MN9D交感神经元细胞实验证实，重组FSTL1或者FSTL1过表达脂肪细胞的条件培养基，均可上调TH表达，促进神经元合成、释放去甲肾上腺素，但并不改变交感神经元增殖水平。

关键的挽救实验：使用6OHDA化学去除脂肪局部交感神经后，FSTL1介导的 WAT棕色化、能量消耗提升、局部葡萄糖摄取增强等表型完全消失。以上证据共同证明：FSTL1 促白色脂肪棕色化完全依赖脂肪组织的交感神经支配。

体内实验证实TrkB是FSTL1诱导脂肪棕色化过程所必需的分子（摘自Advanced Science ）

四、TrkB是交感神经元内吞FSTL1的主要受体

作为新发现的脂肪来源神经营养因子，FSTL1 如何被交感神经元识别摄取？体外细胞实验显示：泛Trk 抑制剂可显著抑制交感神经元对FSTL1的内吞；进一步分别抑制TrkA、敲低 TrkC，均无法阻断FSTL1效应；而TrkB特异性抑制剂ANA12处理，则明显下调神经元内吞的 FSTL1与TH蛋白。分子对接、Co免疫沉淀实验证实FSTL1可以与TrkB直接发生蛋白相互作用。

体内实验同样验证，给予ANA12阻断TrkB信号，能够逆转脂肪过表达FSTL1带来的交感神经增生、UCP1上调与棕色化表型。机制上FSTL1处理可激活下游ERK磷酸化信号；有趣的是，研究还观察到内吞的FSTL1可定位在交感神经元细胞核，提示FSTL1除膜受体信号外还可能存在潜在的核内功能。

五、总结与研究局限

该研究首次证实FSTL1作为脂肪细胞来源的神经营养因子，介导脂肪交感神经旁分泌交互：FSTL1并不直接作用于脂肪细胞，它被分泌到胞外后，被交感神经纤维上TrkB 受体识别并内吞，促进脂肪组织交感神经支配，进而驱动白色脂肪棕色化，抵抗饮食诱导肥胖及其代谢损伤。

同时该研究也客观指出若干局限：本研究主要使用细胞系MN9D开展体外神经元实验，后续还需要原代交感神经元进一步验证；FSTL存在潜在多器官毒性风险，后续需要解析 FSTL1TrkB的结合功能结构域，开发脂肪组织靶向的干预分子；FSTL1 是否同样调控脂肪感觉神经、核定位FSTL1 的生

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