公司动态
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耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是一种主要的多重耐药人类病原体。万古霉素长期以来一直是侵袭性MRSA感染的基石治疗。尽管在标准抗菌药物敏感性试验中几乎所有MRSA分离株均对万古霉素敏感，但万古霉素治疗MRSA血流感染的失败率接近30%，其潜在机制仍不清楚。
2026年7月19日，中国科学技术大学马筱玲和Yuanyuan Dai共同通讯在Autophagy 在线发表题为Vancomycin-stressed Staphylococcus aureus extracellular vesicles hijack macrophage autophagy to enhance bacterial intracellular survival的研究论文。
该研究表明亚抑菌浓度的万古霉素通过劫持宿主巨自噬/自噬来促进MRSA在巨噬细胞内的存活。使用体外和体内模型，作者证明万古霉素加剧了金黄色葡萄球菌诱导的自噬通量阻断，促进细菌持续存在。
机制上，这种效应并非由万古霉素直接引起，而是由金黄色葡萄球菌在万古霉素应激条件下分泌的胞外囊泡（EVs）所介导。这些EVs表现出破坏自噬体-溶酶体融合的强大能力，导致自噬体积累。蛋白质组学分析显示，来自万古霉素应激细菌的EVs中，毒素α-溶血素（Hla）显著富集。
金黄色葡萄球菌中hla基因的缺失显著减弱了万古霉素诱导EVs的自噬破坏能力。此外，重组α-溶血素直接损害了巨噬细胞中的自噬通量。RNA测序和机制分析鉴定了PI3K-AKT通路作为Hla下游的关键信号轴，且该机制被进一步证实介导了来自万古霉素应激金黄色葡萄球菌的EVs诱导的自噬降解阻断。
总体而言，万古霉素触发金黄色葡萄球菌分泌富含α-溶血素的EVs，其强力抑制自噬体-溶酶体融合并促进细胞内MRSA存活。这些发现为万古霉素治疗失败提供了关键见解，并将细菌EVs和α-溶血素确定为潜在治疗靶点。
金黄色葡萄球菌感染，特别是涉及MRSA的感染，在临床上常见并构成持续的治疗挑战。万古霉素—一种糖肽类抗生素—长期以来一直是侵袭性MRSA感染的基石治疗。
然而，一个普遍且令人困扰的悖论削弱了其效用：尽管在标准抗菌药物敏感性试验中几乎所有MRSA分离株均对万古霉素敏感，但万古霉素治疗MRSA血流感染的失败率高达30%。这种显著差异突显了作者对抗生素、病原体和宿主之间病理生理相互作用理解中的关键空白。
传统研究主要聚焦于万古霉素失败的以细菌为中心的机制，包括异质性耐药（hVISA，异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌）的出现、最低抑菌浓度（MIC）漂移，以及生物被膜或小菌落变异体（SCVs）的形成。
尽管这些解释具有洞见性，但它们提供了不完整的图景，因为它们在很大程度上忽视了宿主环境的关键作用。特别是，金黄色葡萄球菌入侵并在宿主细胞（如巨噬细胞）内持续存在的能力创造了一个避难所，使细菌免受抗生素杀菌效应的攻击。
Lehar等人证明，尽管接受万古霉素治疗，但驻留在巨噬细胞内的金黄色葡萄球菌可维持小鼠感染，突显了这一细胞内龛位的临床相关性。值得注意的是，Liu等人证明几种抗生素可促进细菌在上皮细胞内的持续存在，其中细胞内病原体表现出极大增强的抗菌药物耐受性；对这些细菌所需的最低杀菌浓度（MBCs）可比其胞外对应物高出高达10?倍。
图1.金黄色葡萄球菌α-溶血素通过PI3K-AKT信号通路损害巨噬细胞的自噬通量（摘自Autophagy ）
自噬—一种保守的细胞内降解通路——是宿主针对入侵病原体的细胞自主免疫的关键组分。在正常情况下，这一过程会将细胞内细菌靶向至溶酶体进行破坏。
然而，有趣的是，有证据表明金黄色葡萄球菌已演化出复杂的策略来颠覆自噬以利于自身，阻断自噬通量以创造一个复制性龛位。金黄色葡萄球菌劫持自噬的机制以及这一过程是否受抗生素压力促进仍有待阐明。
在本研究中，作者证明亚抑菌浓度的万古霉素—一种在给药谷浓度期间临床相关的条件—通过加剧自噬通量的阻断来促进MRSA在巨噬细胞内的细胞内生存。至关重要的是，作者确定这种效应并非由万古霉素本身介导，而是由金黄色葡萄球菌在万古霉素应激下释放的EVs所介导。
通过蛋白质组学和功能分析，作者确定这些EVs富含α-溶血素，且该毒素对于观察到的自噬破坏是必需的。作者的发现将范式从纯细菌为中心的抗性模型转变为一种整体观，其中包含抗生素诱导的细菌毒力调节及随后的宿主-病原体动力学，揭示了治疗干预的新潜在途径。