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热射病会诱发危及生命的全身性炎症与多器官损伤，但受热后维持炎症级联放大的胞内机制尚不明确。
2026年7月30日，南方医科大学马强、河南大学Li Ru共同通讯在Cell Reports（IF=7.7）在线发表题为PLCd4 signaling-mediated PI4P synthesis drives macrophage NLRP3 inflammasome activation to promote heat stroke-induced tissue injury的研究论文。
本研究利用热射病小鼠模型、NLRP3基因敲除、药物抑制、髓系特异性NLRP3缺陷、巨噬细胞清除以及热应激巨噬细胞体系开展实验，证实组织巨噬细胞内NLRP3炎症小体活化是白介素-1β/白介素-18释放、器官损伤以及死亡的核心驱动因素。
机制上，热射病激活磷脂酶Cdelta4信号通路，促使二酰甘油在反式高尔基体网络/高尔基体相关膜结构蓄积，招募蛋白激酶D1，并提升磷脂酰肌醇4激酶β依赖的磷脂酰肌醇-4-磷酸生成。
该脂质重塑过程促进NLRP3募集、ASC斑点形成、caspase-1活化以及促炎细胞因子释放。敲低磷脂酶Cdelta4能够特异性抑制热射病诱导的NLRP3活化，但不影响经典刺激物引发的激活效应。
上述研究将热射病与膜脂质重塑、炎症小体空间组装相关联，为热射病发掘潜在器官保护靶点通路。
全球气候变暖以及城市热岛效应加剧了持续热浪事件的发生频次，显著升高了热射病（HS）发病风险与热相关疾病住院率。HS是热应激诱发的致命疾病，可引发全身性炎症与多器官损伤；若得不到及时救治，病情可进展为多器官功能障碍综合征（MODS），显著恶化患者预后。
临床与病理研究表明，炎症持续贯穿HS发生发展全过程，并且可能在降温后持续造成器官损伤。但HS诱发全身性多器官炎症的具体机制尚不明确。
本团队前期研究证实，NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体介导的炎症反应在HS诱导的肝损伤中发挥重要作用。然而NLRP3炎症小体介导的炎症在全身性多器官损伤中的功能与机制仍不清楚。
ATP、毒素、晶体颗粒、钾离子外流、线粒体功能紊乱、溶酶体破裂等多种刺激信号均可启动炎症小体组装，进而激活caspase-1，促进白介素-1β前体（pro-IL-1β）/白介素-18前体（pro-IL-18）成熟。即便如此，HS环境下NLRP3活化独特的胞内调控机制仍有待进一步探究。
NLRP3活化早期关键步骤是其被招募至富含磷脂酰肌醇-4-磷酸（PI4P）的胞内膜结构，包括反式高尔基体网络（TGN）/分散型反式高尔基体网络（dTGN）以及内体相关膜结构。
在NLRP3激活物刺激下，NLRP3能够通过自身保守多碱性结构域与带负电的PI4P相结合，并聚集在TGN46阳性囊泡或其他富含PI4P的膜平台上，进而促进ASC聚合以及下游caspase-1活化。PI4P作为核心磷脂分子，不仅富集于TGN以及TGN来源囊泡，同样分布于部分内体、细胞膜、溶酶体相关膜结构，参与细胞信号传导、膜转运、膜稳态以及脂质稳态调控。
因此，明确HS是否重塑特异性PI4P膜库，以及该脂质改变是否参与巨噬细胞NLRP3炎症小体活化，对解析HS后期持续性炎症至关重要。
图形摘要（摘自Cell Reports ）
本研究数据支持下述机制模型：HS上调磷脂酶Cdelta4（PLCd4）相关信号，促使二酰甘油（DAG）在TGN/高尔基体相关膜结构蓄积并招募蛋白激酶D1（PKD1），同时伴随磷脂酰肌醇4激酶β（PI4KB）磷酸化信号增强以及PI4KB依赖的PI4P蓄积。
富含PI4P的膜结构进一步促进NLRP3募集、ASC斑点形成、caspase-1活化以及IL-1β/IL-18释放。本研究证实HS诱导组织巨噬细胞内NLRP3活化在组织损伤进程中的重要作用，并阐明一条潜在机制：HS通过PLCd4-DAG-PKD1-PI4KB信号通路促进巨噬细胞内PI4P合成，进而驱动NLRP3炎症小体活化与组织损伤。
该研究结果为HS后持续性炎症提供全新机制解释，并为器官保护策略提供潜在干预靶点。
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117701